Можливість материнства після раку для більшості жінок вважається дивом. Приблизно в однієї з 47 жінок до 40 років виявляється певний тип інвазивного раку. Враховуючи відносно високий відсоток захворюваності та поліпшення показника п’ятирічної виживаності, необхідно розглядати можливість збереження дітородної функції й настання вагітності після лікування онкологічних захворювань. Клініцисти мають відкинути старі шаблони і зрозуміти: молоді пацієнтки більше не турбуватимуться лише про збереження свого життя, а захочуть також і гарантовано стати матерями.
Оцінка яєчникового резерву
Дівчинка народжується приблизно з мільйоном примордіальних фолікулів, що є найбільшою кількістю, яку вона має протягом життя. До моменту настання менархе цей показник знижується до 180 тисяч, а до менопаузи їх залишиться близько 1 тисячі. У період дітородного життя жінки кількість фолікулів, що залишилися, як примордіальних, так і зростаючих, називається яєчниковим резервом. Саме цей показник надзвичайно важливо оцінити при виявленні
онкологічного захворювання. «У пошуках обсягу яєчникового резерву репродуктологів цікавлять клінічні біопоказники, — розповідає професор, директор з наукової роботи і розвитку клініки «Надія», член Європейського товариства людини і ембріології (ESHRE) Ірина Судома. — Всі методи, які наразі використовуються, фактично надають непряме визначення пулу яйцеклітин, що залишилися.
Ірина Судома, професор, директор з наукової роботи і розвитку клініки «Надія», член Європейського товариства людини і ембріології (ESHRE)
Яна Гончарова, канд. мед. наук, акушер-гінеколог клініки «Надія»Вплив хімії на яєчники
Досягнення в галузі хірургії, променевої та хіміотерапії значно покращили прогноз для молодих пацієнток з онкологічними проблемами. Проте лікування раку часто призводить до дисфункції яєчників і передчасної менопаузи. Незворотна неплідність є найбільш драматичним наслідком. Низький рівень естрогенів також погіршує якість життя через психологічний вплив. Механізм дії хіміотерапії на функцію яєчників вивчений недостатньо. «Гістологічно хіміотерапевтичні препарати можуть призводити до атрофії яєчників, фіброзу строми, до виснаження запасу примордіальних фолікулів, зниження ваги яєчників і таким чином до їх дисфункції, — продовжує І. Судома. — Вік пацієнтки корелює з імовірністю пошкодження яєчників або, навпаки, стійкістю яєчників до хіміотерапії. Молоді жінки мають більше примордіальних фолікулів і після хіміотерапії вони стикаються з різким зменшенням їх оваріального резерву. Інші важливі чинники — тип і загальна доза цитотоксичних засобів.
Існує шість основних класів хіміотерапевтичних препаратів: алкілуючі агенти, похідні платини, антибіотики, антиметаболіти, рослинні алкалоїди й таксани. Всі вони впливають на функцію яєчників, але алкілуючі агенти є найбільш гонадотоксичними. Алкілуючі агенти ковалентно зв’язують алкільні групи в молекулі ДНК і пригнічують реплікацію. В яєчниках вони безпосередньо пошкоджують незрілі яйцеклітини та спустошують фолікули, а також серйозно пошкоджують судинну систему яєчників, таким чином перешкоджаючи росту фолікулів. Їх руйнівний вплив на примордіальні фолікули залежить від дози й змінюється з віком пацієнтки на час лікування — старші жінки мають більшу ймовірність залишитися неплідними після нього. Циклофосфамід є алкілуючим засобом, що часто використовується для лікування важких проявів аутоімунних захворювань, таких як системний червоний вовчак, хвороба Бехчета, стероїд-резистентний гломерулонефрит та інші. Оскільки це може призвести до передчасного виснаження яєчників і неплідності, жінки, що отримують циклофосфамід із приводу аутоімунних станів, можуть також потребувати лікування, спрямованого на збереження дітородної функції».
Фолікули яєчника також дуже вразливі до іонізуючого випромінювання, що призводить до атрофії яєчників та зниження фолікулярного резерву. Ризик викликаної променевим лікуванням неплідності тісно пов’язаний із віком пацієнтки, фракціонуванням дози і величиною поля опромінення. Кожна пацієнтка має різну чутливість до променевого ураження, яка, ймовірно, є генетично обумовленою, але, схоже, що вік є найбільш важливим чинником. Дослідження Wo і Viswanathan, використовуючи математичну модель, розроблену Wallace, показали: чим старша пацієнтка, тим менша доза опромінення необхідна для порушення функції її яєчників. Іншим важливим чинником є зона опромінення. Опромінення тазу може бути необхідним при онкологічних процесах прямої кишки, шийки матки та при лімфомі. У цих випадках хірургічне виведення яєчників із зони опромінення може зменшити їх пошкодження внаслідок променевого лікування. Тазове опромінення також може зменшити об’єм матки, змінити її еластичність через фіброз біометрія, змінити васкуляризацію й товщину ендометрія. Ці зміни пов’язані з сумарною дозою, місцем опромінення та віком пацієнтки на момент лікування — більш вразливою до пошкодження є препубертатна матка. Крім того, опромінення може пошкодити судинну систему матки. Всі ці зміни можуть призводити до порушення реакції матки на інвазію цитотрофобласта
і до зниження фетоплацентарного кровообігу, що ставить під загрозу ріст зародка й плода. У цьому випадку замінне материнство — єдиний метод можливості батьківства з використанням гамет подружжя.
Варіанти збереження дітородної функції
Молоді жінки, у яких було виявлено онкологічне захворювання, можуть використати допоміжні репродуктивні технології, щоб залишити відкритою можливість мати дітей пізніше. «Один із підходів — забір яйцеклітин, запліднення їх in vitro і глибоке заморожування (кріоконсервація) отриманих зародків з метою подальшого розморожування й перенесення у порожнину матки пізніше, — розповідає акушер-гінеколог клініки «Надія» Яна Гончарова. — Крім того, можуть бути заморожені безпосередньо і яйцеклітини. Інший підхід — отримання й заморожування тканини яєчника. Якщо жоден із цих підходів не можливий, яйцеклітини отримують від донора. Не існує оптимальної кількості яйцеклітин, яка має бути отримана в таких пацієнток, але заморожування більшої їх кількості дозволяє виконати кілька спроб запліднення in vitro, що підвищує шанси на вагітність. Частота запліднення (що визначається як відношення загальної кількості зигот на стадії 2-х пронуклеусів до кількості запліднених яйцеклітин) з інтрацитоплазматичним введенням сперматозоїда становить 70-80%, тобто у середньому 7-8 із кожних 10 яйцеклітин зазвичай будуть запліднені. Частота імплантації (що визначається як відношення загальної кількості вагітностей до загальної кількості перенесених зародків) у середньому становить 40-50%, тобто лише половина перенесених зародків успішно імплантується і приводить до настання вагітності. Для того щоб отримати більш ніж одну зрілу яйцеклітину за один раз, пацієнтка має пройти контрольовану стимуляцію яєчників для досягнення мультифолікулярного росту. Протоколи стимуляції ґрунтуються на використанні гормонів гіпофізу, тобто аналогів гонадотропін-рилізинг гормонів (ГнРГ), як агоністів, так і антагоністів, рекомбінантного ФСГ або менопаузного гонадотропіну людини з метою сприяння розвитку фолікулів.
Слід відзначити, що, по-перше, при своєчасному зверненні яйцеклітини також можуть бути отримані у нестимульованих (природних) циклах. Це дозволяє уникнути концентрації естрогенів вище фізіологічного рівня, але отримати більше
однієї яйцеклітини за цикл неможливо. Пацієнтка (якщо дозволяє час) може пройти забір яйцеклітин у декількох природних циклах, один за одним. По-друге, існують гнучкі протоколи стимуляції яєчників, початок яких не залежить від фази менструального циклу, що дозволяє розпочати стимуляцію в будь-який день і без значної затримки лікування онкологічної проблеми».
Серйозні зусилля докладені для зведення до мінімуму впливу естрогенів під час контрольованої стимуляції яєчників. Розроблені й надалі розроблятимуться протоколи з використанням препаратів з антиестрогенним впливом. Тамоксифен, антагоніст рецепторів естрогену, який широко використовується в лікуванні раку молочної залози, також може бути застосований під час контрольованої стимуляції яєчників, тому що сприяє фолікулярному росту та індукує овуляцію. Встановлено, що вихід зародків був у 2,5 раза вищим у жінок із раком молочної залози, які отримували тамоксифен, ніж у ретроспективній контрольній групі, котру склали жінки з раком молочної залози, у яких яйцеклітини отримували в природному циклі.
Методи заморожування
Сьогодні для заморожування яйцеклітин, зародків і тканини яєчників керуються двома основними протоколами: повільним заморожуванням і вітрифікацією. При методі повільного заморожування кріопротекторні агенти використовуються для витягування води з клітини, що підвищує внутрішньоклітинну в’язкість без внутрішньоклітинного утворення кристалів льоду (або з мінімальним утворенням), доки зразок повільно охолоджують у контрольований спосіб. Ці кріопротекторні агенти знижують точку замерзання розчину, що дає можливість більшого клітинного зневоднення при повільному заморожуванні. Вони також захищають клітинні мембрани, змінюючи їх фізичний стан з рідинного на частково сухий. Для уникнення надмірної деформації, що може пошкодити цитоплазматичні структури, кріопротекторні агенти додаються послідовно.
Вітрифікація є більш сучасним методом з використанням вищих концентрацій кріопротекторів і миттєвого заморожування. Миттєве падіння температури переводить цей висококонцентрований розчин в напівтвердий, аморфний стан, що не містить кристалів льоду, які є основ-ною причиною пошкодження під час процесу. Оскільки більшість кріо-протекторних агентів надзвичайно токсичні, необхідно мінімізувати час, упродовж якого яйцеклітини, зародки і тканина яєчника їм піддаються.
«Згідно з протоколами Американського товариства клінічної онкології та Американського товариства репродуктивної медицини заморожування зародків є найбільш визнаним методом збереження репродуктивної функції з реальним успіхом, — продовжує Я. Гончарова. — За звичайною практикою яйцеклітини отримують після контрольованої стимуляції яєчників, а потім запліднюють in vitro. Після цього вони обробляються кріопротекторними агентами, заморожуються і зберігаються. На вимогу зародки розморожують та переносять до порожнини матки пацієнтки. Останніми роками значно підвищилася частота використання вітрифікації, оскільки показники виживаності зародків після відтанення й настання вагітності при застосуванні цього методу є вищими за повільне заморожування. Але, незважаючи на успіх, заморожування зародків має деякі важливі недоліки. По-перше, пацієнтка мусить бути репродуктивного віку й до того ж мати партнера або погодитися на використання донорської сперми. По-друге, більшості пацієнток необхідна контрольована стимуляція яєчників перед отриманням яйцеклітин, котра потребує певного часу і може дещо відтермінувати початок лікування раку, що не завжди є прийнятним. Крім того, високий рівень естрогенів сироватки, викликаний стимуляцією яєчників, може бути протипоказаний жінкам із деякими естроген-чутливими пухлинами».
Заморожування яйцеклітин дозволяє уникнути необхідності використання сперми і, таким чином, може бути запропоноване більшій кількості пацієнток, ніж заморожування зародків. Також це може обійти етичні або правові аспекти, пов’язані із заморожуванням зародків, такі як право власності на репродуктивний матеріал. Проте заморожування яйцеклітин є дещо важчим. Дійсно, кристали льоду, що часто утворюються всередині і ззовні клітини, пошкоджують клітинну мембрану та веретено мейозу. У повсякденній практиці для заморожування використовують зрілі яйцеклітини в метафазі II — великі клітини, що містять ніжне веретено мейозу. До того ж, у них в цитоплазмі більше води, ніж
в інших клітин, що може вплинути на їх життєздатність після заморожування й відтанення.
«Експериментальним, але перс-пективним методом збереження репродуктивної функції є заморожування тканини яєчника, — зазначає Я. Гончарова. — Метод дозволяє уникнути необхідності гормональної стимуляції і відтермінування лікування раку. Заморожування тканин яєчника може бути єдиним варіантом для препубертатних дівчат, а також для жінок, у яких неможливо відкласти початок лікування онкозахворювання. Незважаючи на експериментальність, за допомогою цього метода вже отримані певні результати: після заморожування, відтанення й подальшого пересаджування тканини яєчника в те саме місце або в інше в деяких пацієнток тимчасово відновлювався менструальний цикл. А найголовніше, було досягнуто певну кількість природних і штучних вагітностей. Тканину яєчника для заморожування зазвичай отримують лапароскопічним шляхом, якщо у пацієнтки не передбачено відкритої операції з інших причин. Враховуючи те, що жінка віком до 30 років має близько 35 примордіальних фолікулів на 1 кв. мм тканини яєчників,
5 кубічних фрагментів шириною 5 мм може бути достатньо для отримання більш як 4 тисяч примордіальних фолікулів. У випадках, коли показана оваріектомія, заморожують лише фрагменти нормальної яєчникової тканини. Забір тканини яєчника також може бути виконано в дітей. Найбільш дослідженим методом заморожування тканини яєчника є метод повільного заморожування, але частота використання вітрифікації наразі збільшується.
На жаль, у деяких ситуаціях при автотрансплантації існує високий ризик передачі метастатичних ракових клітин. Такі онкологічні процеси, як лейкемія і лімфоми, ймовірно, пов’язані з найвищим ризиком метастазування через пересаджування розмороженої тканини яєчника.
Нейробластома та рак молочної залози мають помірний ризик метастазування в яєчники. Залучення яєчників надзвичайно рідко застосовують при пухлині Вільмса, остеосаркомі, саркомі Юінга та екстрагенітальній рабдоміосаркомі. Плоскоклітинний рак шийки матки метастазує в яєчники у менш ніж 0,2% випадків, навіть у занедбаних стадіях. Для запобігання передачі раку запропонована гістологічна оцінка зразків тканини яєчника до пересаджування, проте це не нівелюватиме ризик повністю».
Транспозиція яєчників
У тих випадках, коли жінці дітородного віку потрібне опромінення з приводу онкологічних процесів тазу, перш ніж почати процедури, слід взяти до уваги можливість транспозиції яєчників вище країв тазу і, таким чином, виведення їх із зони опромінення (oophoropexy). Транспозиція показана пацієнткам із виявленими злоякісними новоутвореннями, що вимагають опромінення тазу, але не видалення яєчників. Це може бути виконано під час хірургічного лікування пухлини або як окрема лапароскопічна процедура. Доза опромінення, отримана яєчниками після транспозиції, є значно меншою, ніж та, яку отримають яєчники, що залишаться на своєму місці. Лапароскопічна транспозиція яєчників досить ефективна. Проте, не можна недооцінювати ризики, пов’язані з самою операцією. Найбільшими ускладненнями є пошкодження судин, інфаркт фаллопієвих труб, утворення цист яєчників.
Фармакологічний захист
Деякі препарати можуть викликати стан яєчникового спокою, схожий на менопаузу. Чи можуть вони використовуватися під час хіміотерапії для захисту яєчників, відновлення їх нормальної функції та природної фертильності після лікування раку і запобігання передчасному виснаженню яєчників? «Аналоги ГнРГ уповільнюють клітинну активність гонад, що теоретично робить їх менш чутливими до пошкоджень цитостатичними засобами, — наголошує професор І. Судома. — Спочатку вивільнення гонадотропінів стимулюється (flare-up effect), але після 10-15 днів настає пригнічення гіпофізарних рецепторів ГнРГ. Оскільки хіміо-терапія вражає переважно клітини, що активно діляться, такі як зрілі фолікули яєчника, використання аналогів ґрунтується на припущенні, що при зниженні рівня ФСГ фолікули залишаться у стані спокою і їх чутливість до гонадотоксичного впливу хіміотерапії знизиться. У рандомізованому дослідженні 281 випадку з раннім раком молочної залози Del Mastro et al. повідомив про зменшення частоти виникнення ранньої менопаузи після року спостереження в тих пацієнток, що отримували аналоги ГнРГ під час хіміотерапії. Однак дебати про вплив аналогів ГнРГ на фертильність хворих на рак відкриті й потребують подальшого опрацювання цього питання. Останнім часом дослідження були спрямовані на новий потенційно захисний препарат іматиніб, але наразі використання аналогів ГнРГ не рекомендується поза клінічними дослідженнями та має бути запропоноване тільки після ретельного консультування щодо інших варіантів збереження репродуктивної функції».
Підготувала Тетяна Приходько, спеціально для «ВЗ»
