Підвищена чутливість до найрізноманітніших чинників навколишнього середовища відома з сивої давнини, однак донедавна її прояви носили вкрай рідкісний характер і становили свого роду медичну екзотику, не варту систематичного статистичного обліку. Однак протягом останніх тридцяти років поширеність алергійних захворювань стрімко зросла, перетворившись на гостру медико-соціальну проблему. Наявна тенденція до подальшого поширення алергійних захворювань ставить на порядок денний цілу низку наукових та практичних питань. Які молекулярні механізми лежать в основі алергійних реакцій, чим зумовлено небачений спалах захворюваності, чи існують заходи їх профілактики та лікування? Ці та багато інших запитань набувають дедалі гострішої актуальності, стосуючись тією чи тією мірою практично всіх верств населення. Наукові здобутки вітчизняних учених створюють передумови для обґрунтованої відповіді на ці проблеми та їх практичного розв’язання.
Клінічна алергологія є відносно новою галуззю молекулярної медицини, що протягом останніх десятиріч набула бурхливого розвитку. Зумовлено це як значним поступом у розумінні молекулярних процесів, що лежать в основі формування алергійної реакції, так і притаманним нашому часу стрімким поширенням найрізноманітніших алергій, що наприкінці ХХ сторіччя стали своєрідною «тінню цивілізації». Згідно зі статистичними даними, на сьогодні від 20 до 40 % населення земної кулі потерпає від тієї чи тієї форми алергії. В індустріальних регіонах цей відсоток є дещо вищим. За даними ВООЗ, алергійні захворювання вийшли на третє місце за поширеністю, причому кожні 10 років кількість хворих подвоюється. Найчастіше реєструються алергійний риніт та бронхіальна астма. У 4 % хворих спостерігаються харчові алергії, у 20 % — цілорічний алергійний риніт, у 4 % — алергії на лікарські засоби та до 1 % — інсектні форми алергії. Алергійні дерматити, екзема та харчова алергія більш притаманні дітям, а захворювання верхніх дихальних шляхів — дорослим. Алергійним захворюванням притаманний досить високий рівень летальності — за анафілактичного шоку смертність становить від 10 до 20 %, за синдрому Лаела — від 40 до 50 %, бронхіальна ж астма, поступаючись туберкульозу за рівнем смертності в 15 разів, щонайменше вп’ятеро переважає останній за поширеністю.
Показники поширеності алергійних захворювань у країнах Заходу сягають приблизно 30 % від популяції за постійної тенденції до зростання. Найбільший рівень захворюваності зареєстровано в Парагваї (39 %), найменший — в Індії (4 %). В Україні статистика фіксує лише окремі види алергійних захворювань. Згідно з цими даними, у нас від полінозу потерпає 4‑6 % дорослого населення, від цілорічного алергійного риніту — 7‑9 %, від бронхіальної астми — 5‑7 % та 6‑10 % — від усіх видів алергійного дерматиту. Для дітей ці цифри дещо нижчі. У цілому по країні вражено такими захворюваннями 15‑17 % населення, однак ці цифри явно занижені, оскільки значна кількість хворих не звертається до лікаря, приймаючи симптоми захворювання за нежить, або у випадку легкого перебігу взагалі не звертаючи уваги на захворювання. Найбільш реальною цифрою для України визнається показник частоти алергійних захворювань в інтервалі від 20 до 30 % населення, коливаючись у той чи той бік залежно від екологічного стану, клімату та інших особливостей регіону. При цьому треба зазначити, що алергійні захворювання не лише істотно погіршують якість життя широких верств населення, але й ведуть до поширення найрізноманітніших вторинних захворювань. Тож можна впевнено говорити про існування гострої медико-соціальної проблеми, що з плином часу лише погіршується. При цьому перелік алергенів включає пилкові, побутові, індустріальні, епідермальні, харчові, ятрогенні та інсектні неінфекційні алергени, а також бактеріальні, грибкові та вірусні інфекційні. Що ж спільного між цими неосяжними за різноманіттям субстанціями, що зумовлює незбалансовану відповідь імунної системи? Що можна протиставити ситуації, яка склалася, чи є передумови для перелому небажаної тенденції? Урахування даних щодо молекулярних та клітинних механізмів формування алергійних реакцій дає змогу не лише аргументовано відповісти на ці запитання, але й запропонувати ефективні підходи до їх практичного розв’язання.
Як відомо, алергійні реакції є проявом неадекватної відповіді захисних систем організму на появу чужорідної речовини (алергена). Розрізняють періоди сенсибілізації, вивільнення медіаторів та клінічних проявів. При цьому, на відміну від нормальної захисної реакції імунної системи, алергійні реакції істотно обмежені за типами задіяних у процесі молекулярних та клітинних компонентів. Так, до найважливіших молекулярних компонентів алергійних реакцій належать імуноглобуліни і ті, що забезпечують гіперчутливість до відповідного алергена. Водночас ключові молекулярні компоненти нормальної імунної відповіді — імуноглобуліни G — у формування вторинної відповіді на алергени практично не задіяні. Подібне ж вибіркове збільшення окремих компонентів імунної відповіді спостерігається й на клітинному рівні. Тобто через якісь причини одні компоненти імунної системи виявляються інертними по відношенню до тих чи тих алергенів, у той час як інші ефективно з ними взаємодіють. Усвідомлення цих причин становить необхідну передумову для розв’язання як науково-теоретичних, так і практичних завдань алергології. При цьому, незважаючи на величезний за обсягом фактичний та експериментальний матеріал, існує низка нерозв’язаних питань. Так, лишаються нез’ясованими причини алергійного перехресту, тобто причин, за яких набуття алергійної реакції на якийсь алерген призводить до аналогічної відповіді до цілої низки сполук та субстанцій, із якими хворий ніколи не мав контакту. Через нез’ясовані причини більшість закордонних препаратів системної імунотерапії виявляється неефективними під час лікування вітчизняних пацієнтів. Порівняння складу, структури та комплексу фізико-хімічних властивостей алергенів білкової природи свідчить про відсутність будь-яких загальних ознак, що могли б пояснити їх здатність до формування незбалансованої імунної відповіді. Перелік подібних питань можна продовжити. Однак чи правомірно робити будь-які висновки щодо впливу чужорідних сполук на організм без урахування реальних обставин їх взаємодії з живим організмом? У якому стані та якими шляхами чужорідні сполуки надходять до організму, яких молекулярних перетворень та взаємодій вони там зазнають? Подібне питання змушує звернути увагу на таку обставину, як агрегатний стан алергенів біологічного походження, що становлять основну причину переважної більшості алергій. У масі своїй це тверді частки мікро- та нанорозміру, що не лише забезпечують утворення аерозолів, які практично не осідають, але й надають їм змогу легко долати біологічний бар’єр «повітря — кров». Не зайве згадати, що протягом доби через людські легені проходить порядку 10 кубічних метрів повітря, а внаслідок хвильової природи світла частки розміром менш як 240 нм взагалі невидимі (обмеження Аббе). Дрібнодисперсний характер часток призводить до різкого зростання їх питомої поверхні. Так, питома поверхня сферичних наночасток розміром 100 нм за густини 1 г / см3 сягає 60 м2 / г. У наслідок цього різко зростає значення поверхневих реакцій, що за умов макророзмірів не відіграють помітної ролі. На рівні мономолекулярного шару матеріал більшості біологічних матеріалів — білки, воски, хітин та вуглеводи — виявляється виключно реакційно спроможним щодо взаємодій із білками крові, причому ці взаємодії призводять до формування високостабілізованого шару денатурованого білка. Тим самим створюються необхідні умови для розвитку імунної відповіді. Як відомо, в її основі лежить здатність молекулярних та клітинних складових захисних систем організму до розпізнавання чужорідних об’єктів. При цьому власне розпізнавання забезпечується невеликими ділянками поверхні порядку 1800нм, що у випадку зв’язування білкових структур відповідає групі з 2‑3 компактно розміщених амінокислотних залишків. Тобто поверхня будь-якого об’єкту може розглядатись як своєрідний набір поверхневих угруповань — мікрокластерів. Розпізнавальні компоненти захисних систем лишаються інертними по відношенню до «своїх» мікрокластерів, але розпізнають та ефективно взаємодіють із «чужими». При цьому «чужими» виявляються всі угруповання, що не відповідають структурним вимогам, прийнятим у даній біологічній системі. Зрозуміло, що кількість дозволених «своїх» угруповань досить велика, однак вона незрівнянно менша від неосяжного набору можливих «чужих». При цьому вкрай важливою обставиною є ступінь стабілізації того чи того структурного угруповання. Білкові молекули являють собою високодинамічні структури з більшою чи меншою стабілізацією окремих угруповань. Тому будь-які фактори, що сприяють стабілізації «чужого» угруповання на поверхні білка, призводять до зростання імуногенності. Саме тому кон’югація білків із найрізноманітнішими молекулярними матрицями забезпечує так звані ад’ювантні ефекти, що набули широкого застосування як в експериментальній імунології, так і під час промислового отримання найрізноманітніших вакцин та сироваток. Різке зростання імуногенності спостерігається й за неферментативного глікозилювання багатьох білків (глікації) — невід’ємного супутника багатьох захворювань. Із тих же причин поява у кровообігу нерозчинних реакційно-спроможних мікро- та наночасток гарантовано призводить до ковалентної кон’югації білків крові, їх денатурації та формування поверхні набору високо стабілізованих «чужих» мікрокластерів. При цьому через відміни в реакційній здатності білків крові структура утвореного білкового шару безпосередньо залежить від різновидів реакційних груп на поверхні первинної мікрочастки, їх поверхневої густини, взаємного розміщення та найрізноманітніших факторів, зумовлених утворенням даного алергена під впливом природних умов саме даного регіону.
Відомо, що алергійні захворювання не лише істотно погіршують якість життя широких верств населення, але й ведуть до поширення найрізноманітніших вторинних захворювань, зумовлених незбалансованістю імунної відповіді організму, виснаженням його захисних систем та розвитком найрізноманітніших патофізіологічних процесів. Відомо, що штучне вживлення в організм багатьох чужорідних матеріалів призводить до індукованої онкогенності. В її основі лежать процеси формування поверхневого шару денатурованого білка з подальшим розвитком цілої низки патофізіологічних процесів. Тож тісний зв’язок між алергенністю та онкогенністю найрізноманітніших мікро- та наночасток індустріального походження, що призвів до виділення нанозагрози в окремий, вельми специфічний, різновид екологічних проблем, видається цілком закономірним та невідворотним. Одним із найвідоміших різновидів алергій є алергії на свійських тварин, зокрема — котів. Вважається, що їх основним алергеном є білок Fel d1, що виробляється слинними залозами. Однак щонайменше чверть осіб, що потерпають від алергії на котів, є інертними по відношенню до цього білка. Більше того, відомі численні випадки, коли коти мають алергію на самих себе. Подібні факти здавалися б нісенітницею, якщо не брати до уваги властивості утворювального шерсть кератину, що через великий вміст дисульфідних зв’язків здатен до ковалентної кон’югації з найрізноманітнішими білками — у тому числі і з власними білками крові пацієнта. Не менш показовим прикладом комбінованого впливу біологічно активних сполук спільно з аерозолями мікро- та наночасток можуть служити так звані риносинусити купального сезону. Захворювання це, на жаль, відоме багатьом із безпосереднього досвіду, коли несподівані висока температура та запалення верхніх дихальних шляхів у ліпшому випадку різко псували відпочинок на морі, у гіршому ж — призводили до розвитку найрізноманітніших ускладнень. Встановлено, що основним чинником імунологічної недостатності є грибкові та мікробні збудники, однак їх переносниками до дихальних шляхів є мікро- та наночастки піску, що забезпечують накопичення біологічної складової на слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів. Характерно, що гострі риносинусити купального сезону найбільш притаманні для зон відпочинку з дрібнопіщаними пляжами, тобто за умов, які забезпечують утворення не осідаючих аерозолів піску із сорбованими на поверхні частками мікозної та бактеріальної природи. Чим же зумовлені алергійні ефекти найрізноманітніших за своєю природою сполук, чому їх вплив на людський організм призводить до незбалансованої імунної відповіді? Як уже було відмічено, більшості з відомих алергенів притаманна здатність до контактної денатурації білків. Але білками є й розпізнавальні компоненти імунної системи — антитіла, клітинні рецептори тощо. Детальний розгляд молекулярних механізмів формування алергійних реакцій проведено в роботі вітчизняних авторів, яку нещодавно випущено в закордонному видавництві та розміщено у відкритому інтернет-доступі. Формування первинної та вторинної імунної відповіді відбувається складними та досить відмінними між собою шляхами. При цьому алергізуючі властивості тих чи тих субстанцій зумовлені їх здатністю до більшого чи меншого ушкодження відповідних компонентів імунної системи. Саме це призводить до гіперактивації компонентів первинної імунної відповіді без належного розвитку вторинної відповіді, що за належного розвитку захисної реакції організму мала б перебрати на себе блокування та вилучення відповідних чужорідних об’єктів. Водночас усвідомлення цього факту становить основу методу системної імунотерапії (СІТ), в основі якої лежить штучне формування повноцінної імунної відповіді за допомогою позбавлених денатураційних властивостей похідних алергенів. Оскільки реакційні властивості первинних алергенів визначається умовами їх формування, природою, кількістю та поверхневою густиною реакційних груп, то стає зрозумілою неефективність багатьох препаратів СІТ, що не відповідають алергенам того чи того регіону. Тобто невід’ємною умовою ефективної системної імунотерапії має бути регіональна відповідність препаратів СІТ алергенам, що зумовлюють відповідне захворювання. Не менш важливим завданням є комплексне визначення природи основного алергену та наявності алергійного перехресту з найрізноманітнішими чинниками навколишнього середовища. Успішне вирішення подібного роду завдань стало можливим лише в останнє десятиріччя завдяки створенню спеціалізованих центрів алергійних захворювань. Так, в Державній установі «Інститут отоларингології ім. проф. О. С. Коломійченка НАМН України» з 2001 року успішно функціонує Центр алергійних захворювань верхніх дихальних шляхів та вуха. У ньому провадиться лікування пацієнтів із широким спектром алергійних захворювань — сезонним алергійним ринітом (полінозом), цілорічним алергійним ринітом, полінозною риносинусопатією, алергійним кон’юктивітом та ринокон’юктивітом, атопічними бронхіальною астмою та дерматитом, найрізноманітнішими контактними дерматитами, ангіоневротичним набряком Квінке, спадковим ангіоневротичним набряком та кропив’янкою всіх типів. У центрі створено фундаментальну науково-методичну базу, що відповідає сучасному рівню міжнародних стандартів та дає змогу провести весь комплекс діагностичних та лікувальних закладів у разі будь-якої форми алергії. Співробітники центру є членами Європейської та Американської Академій Алергології, постійно обмінюються досвідом із колегами з усього світу. Відповідно до профілю центру, найбільшу увагу приділено сезонним алергійним ринітам, особливо алергії на пилок, причому досягнуто ефективне лікування понад 95 % хворих. Відпрацьовано ефективні схеми діагностики та десенсибілізації з використанням ефективних вітчизняних лікувальних алергенів. Тобто створено фундаментальну науково-методичну базу, що дає змогу ефективно протидіяти спалаху алергійних захворювань найрізноманітнішої етіології.
Тому закономірним є той факт, що групу вчених України представлено в цьому році на здобуття Державної премії України в галузі науки і техніки.
Богдана БУЛЕЗА, головний алерголог Закарпатського УОЗ, м. Ужгород;
Ярослав ЧОНКА, головний лікар Української алергологічної лікарні, кандидат медичних наук, с. Солотвино Закарпатської обл.
Список літератури
1. Luger E. O., Wegmann M., Achate G., et al. Allergy for a lifetime // Allergology International. — 2010. — Vol.59. — P.1‑8.
2. Aalberse R. C. (2000). Structural biology of allergens // J. Allergy Clin. Immunol. — Vol.106, № 2. — P.228‑238.
3. Verevka S. V. Formation and recognition of superficial microclusters as the integral part of processing of proteins / In: Protein Research Progress (Boscoe AB and Listov CR, Eds.), Nova Science Publishers, N. Y., 2008. P.9‑15.
4. Мойжесс Т. Г. Щ О канцерогенезе, индуцируемом инородными телами // Биохимия. — 2008. — Т.73, № 7. — С.949‑963.
5. Risk Assessment of Products of Nanotechnologies. Scientific Committee of Emerging and Newly Identified Health Risks. SCENIHR 28th plenary, 19 January 2009. 71 P.
6. Bueza C., Pacheco I. I., Robbie, K. Nanomaterials and nanoparticles: sources and toxicity // Biointerphases. — 2007. — Vol. 2. — MR17–71.
7. Kaiser L., Gronlund H., Sandalova T., et al. The crystal structure of the major cat allergen Fel d 1, a member of secretoglobin family // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol.278. — P.37730‑37735.
8. Reinero C. R., De Clue A. E., Rabinowitz P. Asthma in humans and cats: is there a common sensitivity to aeroallergenes in shared environment // Environment Research. — 2009. — Vol. 109. — P.634‑640.
9. Pukhlik S. M., Melnicov O. F., Shchelkunov A. P., Titarenko O. V. Acute rhinosinusitis during the swimming season — etiopathogenesis, diagnostic approaches and treatment // Journ. Of Hearing Sci. — 2011. — № 3. — P.30‑37.
10. Zabolotnyi D. I., Gogunskaya I. V., Zabolotnaya D. D., et al. Suicide Antigens: Induced Denaturation of proteins in the Development of Allergic Reactions / In: Advances in Medicine and Biology (Berhardt L. V., Ed.), Nova Science Publishers, NY, 2012, Vol. 53, P.217‑232 (https://www.novapublishers.com / catalog / product_info.php?products_id=36951).
11. Broide D. H. Immunomodulation of allergic disease // Annu. Rev. Med. — 2009. — Vol. 60. — P.279‑291.
12. Akdis C., Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2011. — Vol.127. — P.18‑27.
