Нині загальновизнано, що в розвитку серцево-судинної патології різного ґенезу важливу роль відіграє дисфункція ендотелію. З огляду на це, актуальною проблемою експериментальної та клінічної фармакології є пошук речовин з ендотелійпротекторною дією — як серед відомих препаратів, так і серед нових комбінацій.
Предиктор судинних катастроф
У 50-х роках минулого століття дуже популярним серед терапевтів був діагноз «універсальний атеросклероз». Добре, що від нього вчасно відмовилися, адже він нівелював відповідальність лікаря з точки зору діагностики. Але по суті цей діагноз був правильним: системний атеросклероз забирає життя і провокує судинні катастрофи, з якими доводиться боротися як кардіологам, так і неврологам. Тому пропоную сприймати такого пацієнта як «спільного», адже ми лікуємо не судини мозку чи серця, а організм людини в цілому. Для цього варто розуміти центральну ланку патологічного процесу і механізми впливу на неї. Таким ключовим регулювальником визнано ендотелій — «орган», загальна маса якого становить 1,5 кг. Клітини ендотеліоцити вистилають стінки абсолютно всіх судин — від аорти до капілярів, а їх загальна площа становить 1 тис. кв. м (шість тенісних кортів!). Звичайно, коли такий орган хворіє, це негативно позначається на всьому організмові. Особливо тяжкі порушення функцій ендотелію спостерігають у разі приєднання цукрового діабету (ЦД).
Леонід Воронков, керівник відділу серцевої недостатності ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска», професор, доктор медичних наук Підтримання функції ендотелію — наше ключове завдання. Серед згаданих мною 200 молекул найголовнішою є оксид азоту (NO), недарма за його відкриття американським ученим було присуджено Нобелівську премію. Найкраще NO продукується в дітей, з віком синтез його поступово знижується. Ефектів NO кілька: вазодилатація, пригнічення проліферації, агрегації тромбоцитів та активності лейкоцитів (тобто імунозапальної відповіді). По суті, це «сторожова» молекула, яка створена для забезпечення антиатерогенного ефекту і збереження кровотоку в оптимальному стані.
Для всіх кардіоваскулярних патологій характерна знижена біодоступність NO. З одного боку, це обумовлюється пригніченням його синтезу, а з іншого — збільшенням інактивації NO вільними радикалами. Що відбувається в судині при феномені зниження біодоступності NO? Обмеження вазодилататорного резерву периферичних і вінцевих артерій, зростання ризику тромбозу, активація молекул адгезії, які стимулюють імунну системну відповідь. Усе це є патофізіологічною ознакою ішемічної хвороби серця (ІХС), цереброваскулярних хвороб, ЦД та хронічної серцевої недостатності (ХСН).
Для того щоб зрозуміти, наскільки важливим є підтримання функцій ендотелію для виживаності наших пацієнтів, наведу результати дослідження Фішера, яке тривало п’ять років. У всіх пацієнтів, яких включили у вибірку, були однакові гемодинамічні характеристики, типова функція серця та клініко-функціональний стан. Їм було зроблено манжетову пробу, яка відображає рівень збереження ендотеліальних функцій. Приріст гіперактивної фази гіперемії в нормі має перевищувати 10%. Середній показник ендотелійзалежної вазодилатації цих пацієнтів становив 6,2%. За цими даними їх розподілили на дві умовні групи: в одну ввійшли ті, у кого цей показник був дещо вищим за 6,2%, у другу — пацієнти з нижчим рівнем ендотелійзалежної вазодилатації. Дві третини пацієнтів із кращими результатами тесту через п’ять років після дослідження залишилися живими. Із другої групи вижило лише 20% досліджуваних. Тобто очевидно: ступінь дисфункції ендотелію є потужним прогностичним фактором розвитку серцево-судинних подій.
Медикаментозна терапія
Є перелік засобів, за допомогою яких ми можемо позитивно впливати на функції ендотелію, посилюючи вироблення NO: інгібітори АПФ, сартани, статини, антагоністи кальцію, бета-адреноблокатори ІІІ покоління, алопуринол і ресвератрол. Серед інших профілактичних засобів варто відзначити естрогени, які захищають жінок дітородного віку від тяжких судинних катастроф, низькі дози алкоголю, які синтезують NO з L-аргініну, та помірні фізичні навантаження. Доведено, що останній фактор (заняття спортом) найкраще впливає на функції ендотелію.
Варто приділити увагу кожній із перерахованих груп препаратів, щоб показати на чому ґрунтується їх ефект. Інгібітори АПФ пригнічують синтез ангіотензину II і гальмують його шкідливі ефекти — затримку рідини, вазоконстрикцію, нефросклероз, гіпертрофію міокарда й утворення вільних радикалів. З іншого боку, інгібітори АПФ стимулюють розпад брадикініну, який, навпаки, захищає судини і чинить протитромботичну дію. У масштабному дослідженні HOPE, у якому оцінювали вплив тропного інгібітора АПФ раміприлу на розвиток тяжких судинних катастроф, було встановлено ефективність препарату на рівні 20%. Отже, проблема в тому, що інгібітори АПФ не повністю нормалізують ендотеліальну функцію. Дослідження, яке було проведене в нашій установі, також підтвердило, що, навіть використовуючи максимально переносимі дози препаратів, ми анітрохи не наближаємося до нашої мети — нормалізації функції ендотелію.
Наступна група препаратів — сартани. Їх дія також ґрунтується на пригніченні ангіотензину II, а ефективність не є вищою, ніж у інгібіторів АПФ (навіть у комбінації препаратів цих двох груп). Третя група лікарських засобів — статини — характеризується вже доведеною ефективністю. Крім нормалізації ліпідного обміну статини справляють низку плейотропних ефектів, пов’язаних з блокадою активації GTP-зв’язувальних протеїнів (концентрація
активної форми G-білка). Одним із цих ефектів є покращання ендотеліальної функції, що підтверджено багатоцентровими дослідженнями (Lancet, 2002), до яких було включено пацієнтів з ІХС і ЦД. У більшості з досліджуваних був нормальний вихідний рівень холестерину, що дало змогу вивчати саме плейотропні ефекти статинів. Виявилося, що препарати цієї групи дійсно мають протекторну дію і впливають на виживаність хворих, але у 20% пацієнтів таки сталися серцево-судинні катастрофи, що свідчить про недостатню ефективність і статинів.
Доцільним є застосування бета-адреноблокаторів ІІІ покоління, оскільки вони покращують функцію ендотелію. Окремо хочу зупинитися на препаратах, створених на основі мельдонію, дію яких у нашій установі досліджували кілька років. Ми зацікавилися цим лікарським засобом задовго до того, як було розгорнуто масштабну рекламну кампанію препаратів на його основі. Мельдоній має дві основні дії, які відрізняють його від інших метаболічних препаратів: чинить пряму корекцію енергетичного метаболізму міокарда та скелетних м’язів, а також модулює функції ендотелію, спричиняючи вазопротекторну та вазодилатуючу дію. Основний механізм дії мельдонію полягає в пригніченні вироблення карнітину, який, наче човник, «підвозить» жирні кислоти до мітохондрій міокарда. Такий «жировий шлях» вироблення АТФ в умовах ішемії не вигідний: він травмує клітину, потребує великої кількості кисню. Коли ми блокуємо утворення карнітину — автоматично захищаємо клітини міокарда від ішемії. Зменшення рівня карнітину провокує збільшення концентрації його попередника — γ-бутеробетаїну, який стимулює вироблення NO-синтази оксиду азоту. Це, у свою чергу, збільшує продукування NO ендотеліоцитами в усьому організмі та гальмує агрегацію тромбоцитів й інші захисні щодо мозку механізми. Свого часу ми сформували подвійне сліпе дослідження, коли ані пацієнт, ані фахівець з ультрасонографії не знали, коли проводилася інфузія «Мілдронату®». Майже всі ці пацієнти також приймали інгібітори АПФ та бета-адреноблокатори ІІІ покоління. Але у випадку вживання мельдонію ми спостерігали потужну позитивну відповідь на тлі збільшення рівня NO-синтази оксиду азоту. Окрім цього, доведено позитивний ефект мельдонію в разі когнітивних порушень та на динаміку психічних процесів.
Раніше було дуже популярним для покращання функціонування серцево-судинної системи призначати пацієнтам вітаміни у високих дозах й антиоксиданти. Деякі лікарі практикують таку тактику й донині. Але в кількох масштабних дослідженнях повністю заперечені ефективність і доцільність застосування вітамінів Е, С та бета-каротину.
Роль NO у захисті мозку
В інноваційному дослідженні 2014 року встановлено, що NO має ще кілька унікальних властивостей окрім вже відомих ефектів, які сприяють захисту мозку від ішемії. По-перше, NO пригнічує утворення з білка попередника β-амілоїду, який лежить в основі розвитку хвороби Альцгеймера. По-друге, NO підтримує елімінацію β-амілоїду з мозкової тканини (у т. ч. через гематоенцефалічний бар’єр). І, по-третє, стимулює утворення стовбурових прогеніторних клітин мозку через збільшення рівня мозкового нейротрофічного фактора. Усе це доводить інгібуючий механізм впливу NO при хворобі Альцгеймера. Зазначені дослідження свідчать про те, що молекула NO покликана захищати організм не тільки від судинних катастроф, а й від старості.
