Сучасні схеми лікування хворих на гепатит С

Вірус гепатиту С (ВГС) є однією з основних причин хронічних захворювань печінки у світі. Кількість осіб із хронічним гепатитом С наближається до 160 млн, причому більшість із них навіть не підозрює про свою хворобу. Наслідки тривалого впливу вірусу можуть варіювати від мінімальних гістологічних змін до вираженого фіброзу та цирозу із гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК). Основне завдання клінічних рекомендацій Європейської асоціації з вивчення захворювань печінки (EASL) з лікування гепатиту С — допомогти лікарю прийняти правильне клінічне рішення.

Зміни на краще

Головною метою терапії захворювань, спричинених ВГС, є купірування інфекції. Інфекція повністю усувається у 99% пацієнтів, у яких вдається досягти стійкої вірусологічної відповіді (СВВ), тобто відсутності РНК вірусу, через 12 (СВВ 12) або 24 (СВВ 24) тижнів після завершення лікування. У хворих без цирозу СВВ, як правило, свідчить про повне купірування захворювання печінки. У пацієнтів із цирозом зберігається ризик небезпечних для життя ускладнень, однак фіброз може регресувати, а загроза розвитку печінкової недос­татності та портальної гіпертензії зменшується. Згідно з новими даними ризик виникнення ГЦК і загальна летальність значно знижуються, але у пацієнтів із цирозом, які вилікувалися від гепатиту С, на відміну від хворих, що не отримували лікування або досягли лише нестійкої вірусологічної відповіді, він зберігається.

До 2011 р. для лікування хронічного гепатиту С застосовували комбінацію пегільованого інтерферону (ПЕГ-ІФН) і рибавірину протягом 24 або 48 тижнів. У пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1, частка СВВ після застосування цієї комбінації досягала приблизно 40% у Північній Америці і 50% у Західній Європі. Вищу частоту СВВ спостерігали у хворих, інфікованих ВГС із генотипами 2, 3, 5 і 6, — близько 80% (більшою мірою для генотипу 2, а не для генотипів 3, 5 і 6).

У 2011 р. у клінічну практику для лікування інфекції, спричиненої ВГС генотипу 1, впроваджено телапревір і боцепревір. Це антивірусні препарати прямої дії першого покоління, які впливають на NS3-4A-серинову протеазу ВГС і належать до групи інгібіторов протеаз. Обидва препарати слід призначати в комбінації з ПЕГ-ІФН-α і рибавірином. У III фазі випробувань боцепревіру і телапревіру в пацієнтів, інфікованих ВГС із генотипом 1, які раніше не отримували лікування, після трикомпонентної терапії досягали більшої частоти СВВ, ніж після двокомпонентної терапії ПЕГ-ІФН-α і рибавірином, — близько 65-75%. Водночас побічні дії, спричинювані трикомпонентною терапією, і вартість досягнення СВВ у хворих із вираженим фіброзом печінки такі, що застосовувати її для лікування інфікованих ВГС із генотипом 1 недоцільно.

У 2014 р. у країнах ЄС для застосування в комбінованій терапії інфекції, зумовленої ВГС, були дозволені 3 нові антивірусні препарати прямої дії — софосбувір, симепревір, даклатасвір (DaaS). Софосбувір був схвалений у січні, симепревір, активний відносно ВГС із генотипами 1 і 4, — у травні, даклатасвір — у серпні цього року. Кожен із них може бути використаний як частина трикомпонентної терапії в комбінації із ПЕГ-ІФН-α і рибавірином, забезпечуючи частоту СВВ у межах 60-100%. Незважаючи на те що ці схеми лікування характеризуються кращою переносимістю, ніж трикомпонентна терапія із включенням телапревіру або боцепревіру, побічні ефекти, пов’язані переважно з використанням ПЕГ-ІФН-α αі рибавірину, утруднюють ведення пацієнтів.

З появою трьох нових препаратів, схвалених DaaS, перевагу почали віддавати терапевтичним схемам без ІФН (спочатку в рамках програм раннього доступу). Їх використовували переважно для лікування хворих із тяжким ураженням печінки (фіброз ІІІ і IV стадій за шкалою METAVIR — F3, F4). Застосування комбінації софосбувіру та рибавірину показане пацієнтам із ВГС генотипу 2 (12 тижнів) або 3 (24 тижні), у яких вона забезпечує частоту СВВ близько 80-95%. Безінтерферонову терапію софосбувіром і симепревіром із рибавірином або без нього застосовували на підставі результатів II фази невеликого дослідження СOSMOS із включенням інфікованих ВГС генотипу 1, де СВВ досягали у 93-100% випадків. Нещодавно отримано попередні дані, що ґрунтуються на реальній клінічній практиці в США, відносно нижчої частоти СВВ порівняно з результатами СOSMOS.

Експертна група усвідомлює різноманітність систем медичного страхування в країнах Європи і в інших регіонах, різні рівні доходу населення в них і у зв’язку із цим схиляється до можливого продовження використання інтерферонових режимів у поєднанні з рибавірином із включенням або невключенням у схеми терапії інгібіторів протеази І покоління телапревіру або боцепревіру.

Оцінка результатів обстеження перед початком терапії

Діагностика гострої і хронічної інфекції, спричиненої ВГС, ґрунтується на виявленні РНК ВГС за допомогою чутливих молекулярно-біологічних методів (нижня межа визначення <15 міжнародних одиниць (МО) на 1 мл). Антитіла до ВГС (анти-ВГС) визначаються в переважної більшості пацієнтів із ВГС-інфекцією за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), проте результати ІФА можуть бути негативними на ранніх стадіях гострого гепатиту С і у хворих із вираженою імуносупресією. Анти-ВГС здатні ізольовано циркулювати в крові пацієнта після вилікування від гострого гепатиту або елімінації РНК ВГС завдяки проведеній терапії. Надалі рівень анти-ВГС може поступово знизитися аж до їх повного зникнення. Діагноз «Гострий гепатит С» можна з упевненістю встановити тільки у випадку задокументованої сероконверсії — появи анти-ВГС, оскільки не існує серологічного маркера, який доводив би наявність гострої фази ВГС-інфекції. Не всі пацієнти з гострим гепатитом С на момент встановлення діагнозу є анти-ВГС-позитивними.Необхідно визначити причинно-наслідковий зв’язок між ВГС-інфекцією та захворюванням печінки, оцінити тяжкість останнього і визначити базові вірусологічні параметри, які можуть бути використані для індивідуалізації лікування.

Пошук інших причин захворювання печінки. Усі пацієнти повинні бути обстежені на наявність інших гепатотропних вірусів, зокрема вірусу гепатиту В (ВГВ) і вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Слід кількісно оцінити вживання алкоголю і рекомендувати його припинити. Необхідно виявити можливі супутні захворювання печінки (аутоімунні, генетичні) та метаболічні захворювання (наприклад, гемохроматоз, цукровий діабет або ожиріння), а також лікарське токсичне ураження органа.

Оцінка тяжкості захворювання печінки. До початку лікування рекомендується визначити ступінь тяжкості захворювання органа. Виявлення в пацієнта цирозу або вираженого (мостоподібного) фіброзу має особ­ливе значення, тому що ймовірність позитивної відповіді на лікування залежить від його стадії. Відсутність вираженого фіброзу може бути врахована при стратифікації захворювання і, можливо, під час встановлення часу початку терапії. У пацієнтів з вираженими клінічними ознаками цирозу немає потреби оцінювати стадії фіброзу, а хворі з імовірним цирозом потребують скринінгу на ГЦК.

Упродовж багатьох років еталонним методом визначення ступеня активності та гістологічної стадії захворювання залишається біопсія печінки. Нині для оцінки тяжкості ураження органа в пацієнтів із хронічним гепатитом С перед початком лікування як альтернативу біопсії печінки застосовують неінвазивний метод — еластографію, за умови врахування факторів, що можуть негативно вплинути на якість дослід-ження, наприклад ожиріння. Також можливе застосовування схвалених панелей біомаркерів фіброзу.

Визначення РНК ВГС, її кількісного рівня та генотипу вірусу гепатиту С. Кількісне визначення ВГС слід проводити методами з надійною чутливістю, а рівні цього показника повинні виражатися в МО/мл. Генотип ВГС, у тому числі субтип генотипу 1, слід встановити до початку лікування. Генотипи та субтипи потрібно визначати за допомогою методів, які дають змогу достовірно відрізнити субтип 1а від 1b. Немає необхідності оцінювати вихідну резистентність ВГС перед проведенням терапії першої лінії.

Визначення генетичних характеристик пацієнта. З появою нових ефективних безінтерферонових режимів терапії встановлення генотипу інтерлейкіну-28В втратило своє прогностичне значення. Тепер генотипування використовують винятково тоді, коли доступні тільки ПЕН-ІФН-α і рибавірин, або для того, щоб вибрати економічно вигідні схеми лікування за обмежених економічних ресурсів.

Протипоказання до терапії: ПЕГ-ІФН-α і рибавірин

Лікування хронічного гепатиту С за схемою, що включає ПЕГ-ІФН-α і рибавірин, абсолютно протипоказане хворим із неконтрольованою депресією, психозом або епілепсією, вагітним або особам, які не бажають використовувати методи контрацепції, пацієнтам із тяжкими супутніми захворюваннями, у тому числі нирок, щитоподібної залози аутоімунної природи та декопенсованими захворюваннями печінки.

ПЕГ-ІФН-α не рекомендований пацієнтам з абсолютним вмістом нейтрофілів <1500/мм3 і/або вмістом тромбоцитів ≤90 000/мм3. Хворих із вираженим ураженням печінки, параметри якого виходять за межі рекомендацій, потрібно спостерігати в спеціалізованих центрах за умови ретельного моніторингу терапії і за згоди самих пацієнтів.

Кого слід лікувати?

Усіх хворих із компенсованими і декомпенсованими хронічними ураженнями печінки, асоційованими із ВГС, які, незважаючи на попередню терапію, готові до лікування і не мають до нього протипоказань, потрібно розглядати як кандидатів на його проведення. Оскільки не кожний пацієнт із гепатитом С може бути пролікований протягом поточного або наступного року, необхідно виділити пріоритетні групи. Параметри визначення цих пріоритетів варто сформулювати відповідно до локальних або соціальних переваг, а також з урахуванням стадії фіброзу, ризику прогресування захворювання з переходом у наступну стадію, маніфестації позапечінкових проявів ВГС і небезпеки його передачі.

Хворим із вираженим фіброзом (F3-F4 за шкалою METAVIR), включаючи пацієнтів із декомпенсованим цирозом, яким протипоказаний ІФН-α, але яких можна безпечно пролікувати за допомогою безінтерферонових схем, слід негайно призначати терапію. Дані, отримані в ході клінічних випробувань і когортних спостережень, свідчать про високу ефективність лікування таких пацієнтів у режимі коротких схем. Безінтерферонову терапію у хворих із патологією печінки в стадії декомпенсації потрібно проводити тільки в спеціалізованих центрах, поки не будуть акумульовані дані щодо її ефективності та безпечності.

Групи високого пріоритету також включають пацієнтів, коінфікованих ВІЛ або вірусом гепатиту В, хворих у перед- або післятрансплантаційний період, пацієнтів із такими клінічно значущими позапечінковими проявами, як пов’язаний із ВГС вторинний (симптоматичний) васкуліт, нефропатія, обумовлена утворенням ВГС-імунних комплексів, і неходжкінська В-клітинна лімфома, а також хворих із виснажливою слабкістю незалежно від стадії фіброзу печінки.

Лікування має бути пріоритетним незалежно від стадії фіброзу та позапечінкових проявів у хворих із високим ризиком передачі ВГС, включаючи осіб, що активно споживають ін’єкційні наркотики, жінок дітородного віку, які планують вагітність, пацієнтів, що потребують гемодіалізу, в ув’язнених. Споживачів ін’єкційних наркотиків і чоловіків, які мають статеві стосунки з представниками своєї статі, необхідно інформувати про ризик реінфекції та потребу подальшої — після успішного лікування — профілактики.

Лікування виправдане в пацієнтів із помірним фіброзом (F2, METAVIR). Питання часу початку і характеру терапії для хворих із мінімальним фіброзом або за його відсутності (F0-F1, METAVIR), у пацієнтів без тяжких позапечінкових проявів залишається дискутабельним: відстрочку лікування потрібно узгоджувати з ними. Хворих, у яких лікування було відстрочено, необхідно регулярно спостерігати для виявлення ознак прогресування захворювання, оцінки/переоцінки показань до терапії й обговорення нових схем, які застосовуються або стають доступними, зокрема за ціною.

Лікування не рекомендоване пацієнтам із прогностично низькою тривалістю життя внаслідок супутніх захворювань непечінкової етіології.

Лікування хворих із ВГС генотипу 1

Нині для пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1, доступні 6 варіантів лікування: дві схеми на основі ПЕГ-ІФН і 4 — без нього. У таких хворих не можна використовувати комбінацію софосбувіру та рибавірину. Коли жоден із запропонованих варіантів недоступний, подвійна комбінація «ПЕГ-ІФН-α + рибавірин» або потрійна «ПЕГ-ІФН-α + рибавірин + телапревір або боцепревір» залишається прийнятною для окремих пацієнтів, у яких імовірна відповідь на ці режими, поки нові DааS будуть недоступні.

Перша схема, що містить ІФН

Хворих, інфікованих ВГС генотипу 1, можна лікувати протягом 12 тижнів за допомогою комбінації ПЕГ-ІФН-α, що вводиться 1 раз на тиждень, рибавірину, застосовуваного щодня відповідно до маси тіла пацієнта (1000 або 1200 мг при масі тіла <75 або ≥75 кг відповідно), і софосбувіру (400 мг) щодня (А1).

Друга схема, що містить ІФН

• Пацієнтам із генотипом 1 ВГС можна призначати потрійну терапію, що включає прийом ПЕГ-ІФН-α 1 раз на тиждень, рибавірину — щодня відповідно до маси тіла хворого (1000 або 1200 мг при масі тіла <75 або ≥75 кг відповідно) і симепревіру в дозі 150 мг/добу (А1).
• Ця комбінація препаратів не рекомендується пацієнтам, інфікованим ВГС генотипу 1а, при виявленні вихідної мутації Q80K під час секвенування гена протеази NS3 (прямий аналіз послідовності; А1).
• Симепревір слід призначати на 12 тижнів у поєднанні з ПЕГ-ІФН-α і рибавірином. Далі застосовують тільки ПЕГ-ІФН-α і додатково рибавірин протягом іще 12 тижнів (загальна тривалість лікування становить 24 тижні) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і хворих із рецидивом після попередньої терапії, включаючи хворих із цирозом печінки, або протягом 36 тижнів (загальна тривалість лікування — 48 тижнів) у разі відсутності відповіді на попереднє лікування або в пацієнтів, що раніше частково відповідали на лікування, включаючи хворих із цирозом (В1).
• Під час лікування необхідно контролювати рівень РНК ВГС. Терапію рекомендується припинити, якщо рівень РНК ВГС ≥25 МО/мл на 4-му, 12-му або 24-му тижні лікування (А2).

Перша схема лікування без інтерферону

• Пацієнтам із генотипом 1 ВГС можна призначати терапію без ІФН комбінованим препаратом, що містить 400 мг софосбувіру і 90 мг ледипасвіру в одній таблетці, яку потрібно приймати 1 раз на день (А1).
• Хворим без цирозу печінки, незалежно від того, отримували вони раніше лікування чи ні, слід призначати поєднання вищевказаних препаратів із фіксованим дозуванням протягом 12 тижнів без рибавірину (А1).
• Терапія може бути скорочена до 8 тижнів у пацієнтів без цирозу печінки, які раніше не отримували лікування, якщо їх вихідний рівень РНК ВГС — <6 млн (6,8 log) МО/мл. Це рішення слід приймати з обережністю, особливо у хворих із вираженим фіброзом (F3 по METAVIR), переконавшись у точності визначення рівня РНК ВГС і в тому, що лікування тривалістю 8 тижнів достатньо для високої частоти СВВ (В1).
• Пацієнтам із компенсованим цирозом печінки, включаючи тих, хто проходив лікування, і тих, хто його не отримував, слід призначати комбінацію цих препаратів із фіксованим дозуванням протягом 12 тижнів у поєднанні з рибавірином (1000 або 1200 мг на добу при масі тіла <75 або ≥75 кг відповідно; A1).
• Хворим із компенсованим цирозом печінки, у яких є протипоказання до застосування рибавірину або відзначається погана переносимість цього препарату, слід призначати комбінований препарат, що містить 400 мг софосбувіру і 90 мг ледипасвіру в одній таблетці, протягом 24 тижнів без рибавірину (В1).
• Лікування комбінованим препаратом, який містить 400 мг софосбувіру і 90 мг ледипасвіру в одній таблетці, у поєднанні з рибавірином може бути продовжено до 24 тижнів у хворих із компенсованим цирозом печінки, які раніше отримували лікування, і з негативними прогностичними факторами відповіді на лікування, такими, наприклад, як кількість тромбоцитів <75 × 103/мкл (В2).

Друга схема лікування без інтерферону

• Пацієнтам із генотипом 1 ВГС може бути призначена безінтерферонова терапія в поєднанні з комбінованим препаратом (омбітасвір (75 мг), паритапревір (12,5 мг) і ритонавір (50 мг) в одній таблетці (приймають по 2 таблетки на день одноразово під час їди) і дасабувіром (250 мг), який вживають по 1 таблетці 2 рази на день (А1).
• Хворим із генотипом 1b ВГС без цирозу печінки варто призначати цю комбінацію без рибавірину на 12 тижнів (А1).
• У пацієнтів із генотипом 1b ВГС і цирозом печінки цю комбінацію застосовують із рибавірином протягом 12 тижнів (1000 або 1200 мг на добу при масі тіла <75 або ≥75 кг відповідно; A1).
• Хворим із генотипом 1а ВГС без цирозу печінки слід призначати поєднання цих препаратів з рибавірином упродовж 12 тижнів (1000 або 1200 мг на добу при масі тіла <75 або ≥75 кг відповідно; A1).
• У разі генотипу 1а ВГС і цирозу печінки потрібно застосовувати поєднання цих препаратів із рибавірином протягом 24 тижнів (1000 або 1200 мг на добу в пацієнтів із масою тіла <75 або ≥75 кг відповідно; A1).

Третя схема лікування без інтерферону

• Хворим із генотипом 1 ВГС може бути призначена безінтерферонова терапія, що включає поєднання софосбувіру (400 мг) і симепревіру (150 мг), які потрібно вживати 1 раз на добу впродовж 12 тижнів (A1).
• Як і в разі застосування інших поєднань препаратів без інтерферону, пацієнтам із цирозом печінки рекомендується додатково приймати рибавірин (1000 або 1200 мг на добу при масі тіла <75 або ≥75 кг відповідно; В1).
• Хворим, що страждають на цироз і мають протипоказання до застосування рибавірину, необхідно продовжувати лікування до 24 тижнів (B1).

Четверта схема лікування без інтерферону

• Пацієнтам із генотипом 1 ВГС рекомендована безінтерферонова терапія, що включає софосбувір (400 мг) і даклатасвір (60 мг), які потрібно вживати 1 раз на день протягом 12 тижнів (A1).
• Як і при призначенні інших безінтерферонових схем, хворим із цирозом печінки показане додаткове вживання рибавірину (1000 або 1200 мг на добу при масі тіла <75 або ≥75 кг відповідно; В1).
• Хворим на цироз, у яких є протипоказання до застосування рибавірину, необхідно продовжувати лікування до 24 тижнів (B1).

Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ»