Останній кордон антибіотиків: помилки в призначенні фторхінолонів

Недостатньо мати в своєму розпорядженні ефективну зброю проти патогенних мікроорганізмів — потрібно вміти нею правильно користуватися. Призначення антибіотиків за принципом «після нас хоч потоп» уже призвело до появи супербактерій і зростання загальної резистентності до цього життєво важливого класу препаратів. І сьогодні ситуація неминуче наближається до втрати останнього резерву антибіотикотерапії — фторхінолонів.

Препарати життєвого значення

Мабуть, у світі не знайдеться лікаря, який не чув би про заклик Маргарет Чен, Голови ВООЗ, до зваженішого зас­тосування антибактеріальних препаратів. Проте, враховуючи ситуацію, напрошується запитання: чи не запізно похопилися? Адже сьогодні вже сформовано генерацію мікроорганізмів, нечутливих до більшості антибіотиків, окрім фторхінолонів. Вони стали майже єдиною надією людства якось протриматися, поки сучасна наука не винайде нових способів подолання інфекційних захворювань.

Головною причиною цього є механізм дії згаданого класу препаратів, який суттєво відрізняється від усіх інших. Активність фторхінолонів забезпечується за рахунок інгібування двох життєво важливих ферментів мікробної клітини — ДНК-гірази та топоізомерази IV, що призводить до порушення синтезу ДНК і процесу реплікації бактеріальної клітини. Працюючи «в парі», ці механізми дії «перекривають» один одного і в більшості випадків унеможливлюють розвиток резистентності до фторхінолонів з боку бактеріальної клітини — вона просто не встигає мутувати одразу на рівні двох ферментів.

Цей висновок підтверджується клінічними дослідженнями. Наприк­лад, згідно з результатами аналізу ефективності офлоксацину, який проводиться з 1992 р., формування стійкості до нього за більше ніж 20 років не відбулося, резистентність коливається в межах 5-7%. Швидше за все, причина — саме в такому «двошаровому» механізмі дії фторхінолонів. Для порівняння: стійкість до пеніцилінів сьогодні перебуває на рівні 20-25%, і навіть таких показників вдалося досягти лише після значного обмеження їх застосування. До подібного кроку лікарське співтовариство змусила ситуація, що склалася в 1996-1997 рр., коли резистентність до пеніцилінів досягла 80%. Інша важлива перевага: як відомо, бактерії мають чотири субодиниці рибосоми, клітини людини — тільки дві. Фторхінолони як інгібітори ДНК-гірази діють лише на клітини з чотирма субодиницями. Це захищає організм людини від ушкодження згаданими антибіотиками, тому токсичність унаслідок їх вживання мінімальна. Нарешті, вигідно відрізняє фторхінолони від інших антибактеріальних препаратів і відсутність перехресної чутливості.

Завдяки цим характеристикам ломефлоксацин, офлоксацин, лево­флоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин і моксифлоксацин входять до Переліку життєво необхідних і найважливіших лікарських засобів.

Найбільше клінічне значення має активність фторхінолонів щодо грамнегативної мікрофлори, включаючи штами зі стійкістю до пеніцилінів, цефалоспоринів та аміноглікозидів, що дає змогу використовувати препарати цієї групи в лікуванні тяжких нозокоміальних інфекцій. До фторхінолонів останніх поколінь має високу чутливість навіть мікобактерія туберкульозу.

Фторхінолони: коли призначення доцільне

Отже, фторхінолони нині можна вважати найважливішим класом антибіотиків. Спеціалісти наголошують: щоб не втратити цієї «таємної зброї», лікарям слід призначати фторхінолони тільки хворим з груп ризику та із супутніми тяжкими захворюваннями. Підставою для призначення згаданого класу антибіотиків не має бути банальна інфекція.

Показання до застосування фторхінолонів

Класичними показаннями до застосування фторхінолонів є такі:

• грамнегативна інфекція травного тракту з діарейним синдромом — як препарати першого ряду. Фторхінолони досить активні щодо ентеробактерій, шигел, сальмонел, кампілобактерій. Елімінація збудників може спостерігатися через 24-48 годин. Також у якості стартової терапії їх призначають у разі грамнегативної інфекції в урології та гінекології (цистит, пієлонефрит, ендометрит, аднексит);
• внутрішньоклітинна інфекція статевих органів (альтернатива макролідам і тетрациклінам), хламідійна інфекція, гонорея, м’який шанкр, синдром Рейтера — як препарати першого ряду. Найефективнішим препаратом у лікуванні мікоплазменної та хламідійної інфекцій вважається офлоксацин;
• хірургічні захворювання черевної порожнини (холецистит, панк­реатит, перитоніт), профілактика або лікування внутрішньочеревної інфекції, у тому числі у складі комбінованої терапії — як препарати першого ряду;
• тяжкі позалікарняні пневмонії, інфекції дихальних шляхів або ускладнена ЛОР-інфекція, спричинена змішаною мікрофлорою, — респіраторні фторхінолони як стартові антибіотики. Застосовують їх і у хворих з факторами ризику мікробних асоціацій, наприклад, у пацієнтів віком понад 65 років із супутніми хронічними соматичними захворюваннями, цукровим діабетом, алкоголізмом, злісним тютюнопалінням, а також із муковісцидозом;
• рання (до 5 днів) нозокоміальна пневмонія — як стартові антибіотики для монотерапії. Препаратом вибору в таких випадках може бути ципрофлоксацин. Пізніший початок хвороби (більше 5-7 днів) вимагає комбінації фторхінолонів з β-лактамами, активними проти синьогнійної палички, — тут перевагу віддають тровафлоксацину;
• випадки неефективності стартових антибіотиків при змішаній інфекції: туберкульоз, лепра, сепсис, ендокардит, інфекції шкіри та м’яких тканин, грамнегативий остеомієліт, опікова хвороба, інфекції в онкологічних, гематологічних і офтальмологічних хворих, у пацієнтів зі СНІДом та нейтропенією — як препарати другого ряду.

Крім того, згідно з даними С. В. Си­доренка (2003) при загрозливих станах фторхінолони можна призначати навіть дітям.

Відповідно до Наказу МОЗ України від 19.03.2007 р. №128 у всіх хворих з позалікарняною пневмонією ці препарати є альтернативними. Щодо лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), то в Наказі МОЗ України від 27.06.2013 р. №555 зазначається: для початкового емпіричного лікування слід застосовувати амінопеніциліни, у тому числі захищені, макроліди (азитроміцин або кларитроміцин), а також цефалоспорини ІІ покоління. Під час емпіричного лікування антибіо­тиками лікар повинен враховувати перелік можливих найпоширеніших збудників, кількість попередніх загострень упродовж року, попередній прийом антибіотиків, показники функції зовнішнього дихання та наявність супутніх захворювань.

У лікуванні загострень ХОЗЛ фторхінолони повинні залишатися препаратами резерву.

Лікування навмання

«Ми провели дослідження за архівними документами лікарень Вінницької області, аби оцінити, наскільки раціонально в нас призначаються антибактеріальні препарати. Виявилося, що всупереч рекомендаціям, фторхінолони III покоління застосовуються в 58,9% випадків пневмонії, хоча тут вони повинні залишатися альтернативними препаратами. Крім того, стурбованість викликає призначення в 25% випадків аміноглікозидів: тобто кожному четвертому хворому на пневмонію. Аміноглікозиди не діють на пневмокок й атипову мікрофлору, тому їх узагалі не можна застосовувати при цій нозології, причому за таке призначення хворий може поплатитися глухотою або ураженням нирок. Фторхінолони IV покоління є препаратами резерву, проте їх застосовують у 2,5% випадків, що також є неприпустимим», — розповіла Ольга Яковлєва, завідувачка кафед­ри клінічної фармації та клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, доктор медичних наук, професор. За даними фахівця, найчастіше з-поміж антибіотиків використовують цефтріаксон (цефалоспорин) і левофлоксацин (фторхінолон). Останній препарат лікарі виписують кожному другому пацієнтові.

Ще більше занепокоєння дослідників викликало застосування різних комбінацій антибіотиків для лікування пневмонії.

«Ситуація жахлива: ми виявили 62 варіанти комбінацій для 760 хворих. Тобто ці взаємодії не мають жодних закономірностей. Лікар призначає те, що хоче. Серед наявних комбінацій абсолютно не показані такі варіанти: фторхінолон + макролід, цефалоспорин + фторхінолон + амінопеніцилін. Подібні призначення свідчать про невміння лікарів грамотно, відповідно до наказів, користуватися цими препаратами», — наголосила О. Яковлєва.

Водночас на догоспітальному етапі спостерігалася адекватніша ситуація: на першому місці за призначеннями опинилися макроліди, як це й повинно бути, на другому — цефалоспорини III покоління, на третьому — захищені амінопеніциліни. Проте і тут виявлено випадки застосування препаратів резерву, які не можна призначати на ранніх стадіях пневмонії. Зокрема фторхінолони II і III поколінь використовувалися в 9,1% випадків.

При лікуванні ХОЗЛ ситуація з призначеннями антибіотиків була трохи кращою. О. Яковлєва зазначила, що згідно з дослідженням, найчастіше лікарі Вінницької області використовують у таких випадках фторхінолони III покоління (48,3%). На другому місці — цефалоспорини III покоління (32,3%) і замикають «трійку лідерів» лікарських призначень макроліди (17,1%). Тобто знову ж таки спостерігається проведення неадекватної антибіотикотерапії.

При лікуванні ХОЗЛ, як і у випадку з позалікарняною пневмонією, часто застосовуються неприпустимі комбінації: фторхінолони ІІІ + макроліди, фторхінолони ІІІ + аміноглікозиди, цефалоспорини ІІІ + аміноглікозиди. Усього дослідники нарахували 19 різних комбінацій, які призначалися 257 пацієнтам із ХОЗЛ.

Призначення фторхінолонів: робота над помилками

За словами О. Яковлєвої, було виявлено й інші поширені помилки під час призначення фторхінолонів. Зокрема абсолютно неефективним є застосування ципрофлоксацину або пефлоксацину при хламідійній інфекції. На стрептокок або пневмокок не діють норфлоксацин, офлоксацин і ципрофлоксацин. Також нерідко дітей, хворих на пневмонію, лікують ципрофлоксацином. У результаті такого необдуманого і навіть злочинного призначення «старих» фторхінолонів при інфекціях дихальних шляхів розвивається стійкість мікроорганізмів навіть до нових фторхінолонів.

Щодо комбінації кількох антибіотиків, одним з яких є фторхінолон, то тут помилка очевидна. Адже якщо інгібітори ДНК-гірази блокують синтез РНК, а лікар паралельно «для посилення ефекту» призначає групу антибіотиків, які працюють через РНК, то для останніх просто немає «мішені». Не потрібно поєднувати фторхінолони з макролідами та тетрациклінами, оскільки це не дасть жодного ефекту. Крім того, призначаючи одночасно два-три антибіотики, лікар підвищує ймовірність ураження нирок у хворого.

Обережність попре все

Незважаючи на загалом низьку токсичність більшості фторхінолонів, під час їх застосування також слід враховувати можливі побічні ефекти, яких досить багато. Кілька препаратів навіть було заборонено невдовзі після їх виходу на ринок.

Найчастішим ускладненням (30-60% випадків) під час використання фторхінолонів можуть бути симптоми подразнення травного тракту, нудота, блювання, діарея, але вони, незалежно від проявів, не вимагають припинення лікування. Подекуди трапляються рідкісні алергічні реакції (близько 12% випадків). Найчастіше алергія проявляється свербежем, кропив’янкою, дуже рідко — анафілактичними реакціями. Крім того, іноді спостерігають випадки впливу фторхінолонів на нер­вову систему. 15% хворих можуть відчувати симптоми збудження: жахливі сновидіння та галюцинації. Проте після відміни препарату вони зникають. З’ясувати, чи наявні такі реакції, лікар може лише шляхом опитування, адже пацієнти не пов’язують їх з прийомом препарату. У дітей, неврівноважених осіб зі схильністю до депресій ця симптоматика вимагає максимальної уваги, оскільки можуть виникати суїцидальні настрої. Крім того, застосування фторхінолонів обмежу­ється у хворих зі схильністю до судом, оскільки згадані антибіотики гальмують ГАМК-рецептори.

У 3-5% випадків лікування спостерігається ураження нирок: фторхінолони екскретуються у вигляді голкоподібних кристалів. Кристалурія зумовлює появу інтерстиціального запалення, обтураційної нефропатії ниркових канальців. Аби запобігти такій ситуації, під час прийому фторхінолонів рекомендується додаткове водне навантаження (до 1,5-2 л на день). Якщо препарат застосовується тривалий час, потрібно контролювати функції нирок.

Також під час використання фторхінолонів у людей віком понад 50 років описані поодинокі випадки артралгії, ураження хрящів, розривів сухожилків (навіть п’яткового). Цей тип побічних реакцій пов’язаний з тропністю фтору в кістковій тканині. Потрібна профілактика, у тому числі обмеження навантажень на суглоби в період лікування.

Щодо фармацевтичної взаємодії, то протипоказано змішувати фторхінолони з розчинниками, що містять іони хлору. Ципрофлоксацин не сумісний з розчинами, pH яких більше 7,0.

Особливості застосування фторхінолонів і їх взаємодія

Крім того, слід враховувати особливості застосування фторхінолонів і їх фармакологічну взаємодію з іншими препаратами. Під час лікування пневмонії ефективність офлоксацину, ципрофлоксацину подібна до дії цефалоспоринів при середньотяжкому і тяжкому перебігу амбулаторних пневмоній, але в разі пневмококової етіології захворювання бажано збільшувати дози ципрофлоксацину до 400 мг тричі парентерально або 750 мг двічі — перорально. Ефективність респіраторних фторхінолонів при амбулаторній пневмонії сягає рівня макролідів або амінопеніцилінів. У близько 80% осіб віком до 65 років, які не палять, без супутньої патології пневмонія спричинена пневмококом або іншими коками, тому фторхінолони в них — розумна альтернативна терапія амінопеніцилінам або макролідам (Ю. І. Фещенко, Л. А. Яшина, 1998).

Усі металовмісні препарати взаємодіють з фтором, тому їх не можна приймати одночасно, але за потреби вживання слід робити перерви між прийомами. Особливо небезпечною є взаємодія фторхінолонів з метилксантинами (теофелін, кофеїн), оскільки зростає ризик ускладнень. У поєднанні з антикоагулянтами підвищується небезпека розвитку кровотеч. У разі одночасного вживання із цукрознижувальними препаратами фторхінолони можуть призводити до глікемічних станів.

Вартість помилки

Варто визнати: помилки бувають різними. Якщо пацієнт нераціонально прийняв якийсь рослинний препарат із безрецептурної групи для лікування нежитю, наслідком цього в гіршому випадку стане алергічна реакція. Але надмірне застосування найпотужніших антибіотиків, котрі світова охорона здоров’я намагається зберегти хоча б для лікування туберкульозу, наближає нас до катастрофи. Усе ж таки лікар як дипломований фахівець не може орієн­туватися лише на інтуїцію, «авось» або рекламу. Антибіотики поступово втрачають свою роль потужної зброї проти патогенних мікроорганізмів. На прикладі золотистого стафілокока лікарське співтовариство переконалося: сьогодні збудники здатні виробити резистетність до нових антибіотиків усього за два роки, і проблема супербактерій — не просто роздута сенсація. Тому, перш ніж перетнути останній рубіж, варто зупинитися і подумати: якщо бездумно призначати антибіотики сьогодні, чим будемо лікувати інфекцію завтра?

Ольга МОРОЗ, спеціально для «ВЗ»