Лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) — непросте завдання. Це пов’язано, з одного боку, з розмаїттям форм і клінічних проявів захворювання, а з іншого — з його поліетіологічністю. β-aдреноблокатори є не тільки базисними препаратами для лікування цієї патології, а й посідають перше місце за здатністю впливати на її прогноз. У зв’язку із цим у сучасних умовах вміння лікаря використовувати β-адреноблокатори при ХСН набуває великого значення.
Обґрунтування застосування БАБ у пацієнтів із ХСН
До прийняття діючих Європейських рекомендацій з діагностики та лікування ХСН до основних терапевтичних засобів, застосовуваних при цій патології, належали 8 груп лікарських препаратів: інгібітори ангіотензинперетворювального фермента (ІАПФ), блокатори ангіотензинових рецепторів (БРА), серцеві глікозиди, діуретики, β-адреноблокатори (БАБ), блокатори мінералокортикоїдних рецепторів, або спіронолактони, активатор if-каналів івабрадину гідрохлорид й омега-3-поліненасичені жирні кислоти. Подібне розмаїття рекомендованих класів ліків ставило перед практикуючим лікарем складне завдання: які ж із них вибрати для лікування конкретного пацієнта? Ситуація істотно змінилася з появою нових сучасних рекомендацій з лікування ХСН, згідно з якими в усіх випадках за відсутності протипоказань слід призначити лише 3 групи лікарських засобів: ІАПФ, БАБ і блокатори мінералокортикоїдних рецепторів. Саме препарати цих класів здатні найбільшою мірою вплинути не тільки на симптоматику ХСН і якість життя пацієнта, а й збільшити його тривалість та покращити прогноз захворювання (рівень доказовості IA).
Активному впровадженню БАБ в схеми лікування ХСН передували дослідження двох останніх десятиліть XX ст., коли доцільність подібної терапії ставилася під великий сумнів. З одного боку, у ході експериментальних та клінічних досліджень було визначено найважливішу роль симпатичної нервової системи (СНС) у розвитку і прогресуванні ХСН. Зокрема було встановлено, що гіперактивація цієї системи призводить до розвитку гіпертрофії лівого шлуночка, ішемії міокарда, появи аритмій серця, супроводжується некрозом кардіоміоцитів й утворенням ділянок фіброзу серцевого м’яза. Унаслідок цього відбувається ремоделювання лівого шлуночка, поглиблюються прояви ХСН. Безумовно, нетривалий час підвищення активності СНС сприяє поліпшенню насосної функції серця шляхом підвищення скоротливої здатності міокарда та збільшення ЧСС. Включення цих механізмів на ранніх стадіях ХСН — прояв компенсаторних процесів. Проте зрештою будь-яка адаптація призводить до виникнення дезадаптивних явищ.
З іншого боку, при вивченні патофізіології ХСН були встановлені взаємозв’язки між СНС і ренін-ангіотензин-альдостероновою системою (РААС). Виявилося, що взаємна активація цих двох систем призводить до замикання своєрідного зачарованого кола та провокує неухильне прогресування ХСН.
Суттєвою перешкодою для використання БАБ при ХСН була передбачувана ймовірність зниження скоротливої здатності міокарда через можливу негативну інотропну дію БАБ. Серія проведених експериментальних і клінічних робіт підтвердила: на початковій стадії використання БАБ дійсно трохи знижує серцевий викид. Однак зниження скоротливості й ЧСС, спричинене БАБ, призводить також до зменшення енергетичних потреб міокарда й економить кисень. Це дає змогу зменшити процеси гібернації міокарда і поліпшити його розслаблення під час діастоли. Завдяки цьому покращується скоротлива здатність міокарда та збільшується серцевий викид. Цим пояснюється парадоксальне, на перший погляд, зростання фракції викиду (ФВ) у хворих із ХСН у разі використання БАБ. У зв’язку із цим застосування БАБ у лікуванні ХСН отримало назву «міокардіальне розвантаження». Подібні закономірності зміни скоротливої здатності міокарда під впливом БАБ істотно позначилися на методології їх застосування в клінічних умовах.
На сьогодні завершено більше 30 плацебо-контрольованих досліджень, які включали понад 20 тис. хворих із ХСН та продемонстрували здатність БАБ знижувати смертність у цієї категорії пацієнтів. У дослідженні MERIT-HF дозу препарату титрували поступово, починаючи з 12,5 мг 1 раз на добу (цільова доза — 200 мг 1 раз на добу). 96% хворих додатково отримували блокатори РААС (89% із них — ІАПФ), 90% — діуретики, 2/3 пацієнтів — глікозиди. Отже, у дослідженні оцінювали додатковий ефект метопрололу тартрату на тлі максимально рекомендованої терапії декомпенсації. При цьому криві розходилися після третього місяця лікування. БАБ на 41% знижували й ризик раптової смерті, що пояснюється їх антиаритмічною й антифібриляторною дією. Поліпшення прогнозу відзначено у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС), з дилатаційною кардіоміопатією, а також у пацієнтів з поєднанням ХСН та цукрового діабету (ЦД) 2-го типу.
У протоколі COPERNICUS 25% хворих з критичною ХСН і ФВ у якості БАБ отримували карведилол. Препарат з високою вірогідністю знижував ризик смерті на 35%. Причому криві виживаності розходилися вже після четвертого місяця терапії.
Основним дослідженням, що підтвердило високу ефективність бісопрололу фумарату в лікуванні хворих із ХСН ІІІ-IV функціонального класу (ФК), стало CIBIS-II, яке включало понад 2600 хворих і тривало в середньому 1,3 року. Застосування препарату асоціювалося з достовірним зниженням загальної смертності на 34%, що відповідало досягненню первинної кінцевої точки дослідження. При цьому істотно знизилася не тільки смертність через прогресування ХСН, а і загальна серцево-судинна смертність. Особливо важливою обставиною виявився вплив бісопрололу фумарату на раптову смертність, пов’язану з розвитком небезпечних для життя шлуночкових порушень серцевого ритму. При цьому достовірно знизився ризик госпіталізацій, а їх кількість унаслідок загострення ХСН у групі хворих, які вживали бісопролол, зменшилася на 36%. Логічним продовженням стало й достовірне зниження ризику комбінованої кінцевої точки «смертність плюс госпіталізації через загострення ХСН» на 21%.
У дослідженні SENIORS, присвяченому вивченню ефективності β 1-високоселективного БАБ небівололу гідрохлориду, що має властивість впливати на синтез оксиду азоту в ендотелії судин, продемонстровано достовірне зменшення кількості смертей і серцево-судинних госпіталізацій на 14%, а також незначне зниження загальної смертності на 12%. Однак дослідження SENIORS мало істотні відмінності від попередніх експериментальних робіт. Пацієнти із ХСН у цьому дослідженні були набагато старшими і більше ніж у третини з них спостерігалася ФВ лівого шлуночка. Унаслідок цього було проведено додатковий аналіз «молодших» пацієнтів — віком 70-75 років. Він продемонстрував зниження первинної кінцевої точки на 27%, загальної смертності — на 38%, що повністю відповідало результатам інших досліджень БАБ.
Таким чином, у чотирьох великих дослідженнях, проведених з дотриманням принципів доказової медицини, було встановлено практично однакове зниження ризику смерті хворих із ХСН, а також частоти раптової смерті та ризику госпіталізацій на тлі застосування використовуваних БАБ. Водночас інші БАБ, включаючи атенолол і метопрололу тартрат, не виявили здатності покращувати прогноз захворювання, у зв’язку із чим їх застосування у пацієнтів із ХСН є недоцільним.
Тактика призначення БАБ у хворих із ХСН
Є дві тактики застосування БАБ при ХСН: традиційна й альтернативна. Традиційної тактики дотримуються у хворих з вираженою або застійною ХСН, ІІІ-IV ФК. Важливо пам’ятати, що БАБ не належать до засобів «швидкої допомоги» і не здатні виводити хворих зі стану декомпенсації та гіпергідратації. У більшості випадків лікування декомпенсованої ХСН починається з призначення ІАПФ та діуретиків. Що нижчі показники АТ, то нижчі дози цих препаратів призначають, надалі повільно їх титруючи до цільових або максимально переносимих значень. Дозу діуретиків підбирають так, щоб зниження маси тіла пацієнта за добу становило не більше 0,8-1 кг або різниця між кількістю виділеної та випитої рідини досягала 800-1000 мл. У стадії компенсації дозування діуретиків (переважно натрію торасеміду) повинна бути підібрана таким чином, аби маса тіла хворого залишалася стабільною. І лише після виведення пацієнта із ХСН зі стану декомпенсації призначають БАБ. Подібна тактика отримала назву «зверху», тобто БАБ застосовують тільки після того, як підібрані відповідні дозування ІАПФ і сечогінних засобів.
Призначати БАБ при ХСН потрібно обережно, починаючи з 1/8 терапевтичної дози. Дозування збільшують повільно, не частіше 1 разу на 2 тижні, а в разі надмірного зниження АТ — 1 раз на місяць до досягнення оптимальної дози. У кожного пацієнта своя оптимальна доза БАБ, що визначається зниженням ЧСС менше 70 ударів на хвилину. Зменшення ЧСС на кожні 5 ударів сприяє зниженню ризику смерті хворих із ХСН на 18%.
Альтернативна методика використання БАБ при ХСН полягає в тому, що препаратом першого вибору є БАБ, а потім додатково призначається ІАПФ. З’ясуванню ефективності такого порядку застосування основних засобів для лікування ХСН було присвячене дослідження CIBIS-III. Його мета — довести, що стартова монотерапія бісопрололом з подальшим переведенням хворих на комбінацію бісопрололу й еналаприлу не поступається традиційному зворотному порядку лікування. Результати дослідження підтвердили гіпотезу про те, що початкове призначення терапії бісопрололом або еналаприлом з подальшим переведенням на комбіноване лікування не впливає на первинну кінцеву точку.
Спірні питання
І все ж таки, якому препарату віддати перевагу в якості першого вибору? Сучасні рекомендації свідчать, що в більшості випадків при декомпенсації ХСН і виражених застійних явищах корисніше спочатку застосувати ІАПФ з якомога швидшим додаванням БАБ. У рідкісних клінічних ситуаціях, коли переважають виражена тахікардія та порушення серцевого ритму за невисоких значень АТ, а одночасне призначення ІАПФ і БАБ є неможливим, можна починати лікування з β1-селективного БАБ бісопрололу з подальшим приєднанням ІАПФ. Найбільш виправданий такий порядок лікування при початково низькій ФВ (менше 28%).
Що робити, коли в процесі лікування загострюється симптоматика ХСН і/або розвивається артеріальна гіпотензія? У перші 2-3 тижні від початку лікування БАБ унаслідок зниження скоротливої здатності міокарда може статися загострення ХСН, що вимагає контролю. У цих випадках рекомендується:
а) деяке збільшення дози діуретиків;
б) збільшення, якщо можливо, дози ІАПФ;
в) призначення низьких доз серцевих глікозидів;
г) зниження дози БАБ з повільнішим її титруванням надалі.
Слід уникати повної відміни БАБ, адже це може призвести до погіршення перебігу ХСН. У дослідженні B-CONVINCE було доведено: відмова від БАБ у випадках загострення ХСН не сприяє поліпшенню прогнозу. У разі тривалого застосування БАБ відбувається стабілізація гемодинаміки, а після третього місяця терапії збільшується серцевий викид.
Особливості застосування
Усі чотири БАБ (карведилол, небівололу гідрохлорид, метопрололу сукцинат і бісопрололу фумарат) з майже однаковою ефективністю можуть бути використані для лікування хворих із ХСН. Однак у більшості пацієнтів із цією патологією спостерігають виражену коморбідність, тобто значну кількість супутніх хвороб, із яких найчастішими є ЦД, бронхолегеневі та цереброваскулярні захворювання. Ця обставина обумовлює вибір конкретного БАБ у тій чи іншій клінічній ситуації.
Як відомо, карведилол — це поєднання в одній молекулі неселективного β-блокатора і α-блокатора. У зв’язку із цим цей БАБ вважається препаратом вибору у хворих на ЦД, із метаболічним синдромом, ожирінням. Він не справляє негативного впливу на вуглеводний і ліпідний обмін (або той є мінімальним), що обумовлено наявністю в препараті α-блокатора. Однак карведилол слід вживати 2 рази на добу, що знижує прихильність хворих до лікування. Крім того, схема титрування карведилолу при ХСН є найскладнішою порівняно з іншими БАБ, дозволеними при цій патології. Не можна не згадати й того факту, що карведилол з усіх чотирьох зазначених БАБ найбільшою мірою знижує еректильну функцію.
Інший БАБ із вазодилатуючими властивостями — небівололу гідрохлорид — є найбільш високоселективним β1-адреноблокатором. Він показаний у разі поєднання ХСН і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), що спостерігається приблизно в третини таких пацієнтів, а також при обструктивних захворюваннях артерій нижніх кінцівок. Іншим позитивним моментом його застосування є відсутність впливу на еректильну функцію.
Кардіоселективний β1-адреноблокатор метопрололу сукцинат є найліпофільнішим з усіх БАБ. Ця властивість забезпечує його глибоке проникнення в тканини і найповнішу блокаду адренорецепторів. Однак у клінічних умовах така «теоретична» перевага метопрололу сукцинату майже не проявляється. Крім того, завдяки своїй високій ліпофільності препарат проникає через гематоенцефалічний бар’єр і може спричинити порушення сну, депресію, посилення когнітивних порушень, що особливо небажано в людей похилого віку.
Бісопрололу фумарат є амфіфільним БАБ, тобто наполовину гідрофільним і наполовину ліпофільним. Ця властивість забезпечує 50% виведення препарату через нирки і 50% — через травний тракт. З урахуванням можливості розвитку при ХСН нефроангіосклерозу зазначений БАБ є найбільш щадним для таких хворих. Крім того, бісопрололу фумарат найменше проникає через гематоенцефалічний бар’єр, завдяки чому майже не чинить негативного впливу на ЦНС. З урахуванням цих властивостей препарат є найчастіше уживаним у повсякденній клінічній практиці.
За матеріалами rmj.ru
Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ»
