В своей работе врач ежедневно делает выбор между пользой и риском относительно существующих вариантов терапии. Чтобы принять такое решение, нужно иметь исчерпывающие данные о действии того или иного препарата. К сожалению, когда речь идет о больших деньгах, даже всемирно известный производитель может случайно «потерять» результаты неудобных исследований. Об этом свидетельствует громкий скандал, разразившийся вокруг препарата Actos от японского фармацевтического гиганта Takeda, — оказалось, что на другой чаше весов лежит риск для пациента получить рак мочевого пузыря.
50 оттенков полуправды
Обычно производители лекарственных средств пытаются «перестраховаться» и включают в инструкции все возможные последствия для здоровья пациента, особенно когда это касается «серьезных» сахароснижающих препаратов, к которым относятся тиазолидиндионы.
Но в случае с упомянутым препаратом на кону стоит слишком много: известно, что Actos был одним из самых успешных продуктов Takeda Pharmaceuticals, продажи от него составляли более четверти от общей прибыли компании.
Высокой востребованностью препарат обязан, прежде всего, своим более благоприятным действием на сердечно-сосудистую систему по сравнению с другими гипогликемическими средствами данного ряда.
Действующее вещество препарата — пиоглитазон — является высокоселективным агонистом γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксидом. Согласно инструкции, Actos снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате чего происходит увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и снижение выброса глюкозы из печени. Кроме того, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.
В июле 1999г. Actos даже был признан лучшим препаратом среди тиазолидиндионов. Кроме того, действующее вещество Actos стало основой для создания новых сахароснижающих препаратов компании Takeda, в частности, Sonias (препарат для лечения сахарного диабета 2-го типа, который состоит из фиксированной дозы Actos и глимепирида), а также Liovel (в США зарегистрирован как Oseni, соединяет в себе действующие вещества Nesina и Actos).
Поэтому, учитывая значение препарата Actos для компании, можно понять ее нежелание дискредитировать своего главного «кормильца». К сожалению, такая «стеснительность» производителя иногда дорого стоит пациенту.
Прецедент ценой в 9 млрд
В настоящее время в суд США поступило уже 6 исков от пациентов, которые связывают употребление препарата Actos с развитием у них онкопатологии мочевого пузыря. Основная претензия к производителю — именно сокрытие данных о возможности такого «побочного эффекта».
Согласно информации, полученной в ходе судебного разбирательства, накануне выхода препарата Actos на мировой рынок в 1999г. компанией был проведен ряд исследований на лабораторных животных, у которых зарегистрирован повышенный риск развития рака мочевого пузыря на фоне назначения упомянутого лекарственного средства. В исковом заявлении пациентов по Actos подчеркивается, что компания Takeda вовремя не предоставила результаты этих лабораторных исследований регуляторным органам здравоохранения США и фактически их проигнорировала. Производителя также обвиняют в том, что он, несмотря на результаты лабораторных исследований на животных, продолжал продажу лекарственного средства, при этом не предоставил адекватной информации в инструкции к препарату Actos работникам медицинской отрасли и потребителям в виде предупреждения о возможности развития рака мочевого пузыря вследствие длительного употребления средства.
В апреле 2014 г. федеральный суд штата Луизиана вынес решение, согласно которому Takeda и ее партнер Eli Lilly обязаны выплатить более 9 млрд долларов пациенту, у которого развился рак мочевого пузыря после начала терапии Actos. На сегодняшний день это самый большой штраф, который когда-либо должна была оплатить фармацевтическая компания. И хотя по другим 5 искам суд выиграла Takeda, даже это единственное решение в пользу пациента компания опротестовала. Во многих же развитых странах возникли вопросы к известному производителю.
Страсти продолжаются
В частности, во Франции применение препарата Actos приостановлено, в Германии рекомендовано не начинать терапию упомянутым лекарственным средством у новых пациентов. Такое решение основывается на результатах двух проведенных ретроспективных исследованиях, в которых приняли участие пациенты старше 40 лет с диагнозом «Сахарный диабет».
В десятилетнее обсервационное когортное исследование Kaiser Permanente (январь 1997 — апрель 2008 г.), которое проводилось в США, было включено более 193 тыс. пациентов. Промежуточный анализ данных этого исследования показал, что возраст, пол, курение, прием других препаратов для лечения диабета и дополнительные факторы в целом не оказали значительного влияния на повышение риска развития рака мочевого пузыря у пациентов, принимавших пиоглитазон, по сравнению с пациентами, которые никогда его не принимали (соотношение шансов [СШ] = 1,2, 95% доверительный интервал [ДИ] = 0,9-1,5). Однако длительное лечение пиоглитазоном (более 12 мес.) было ассоциировано с 40% повышением риска развития рака мочевого пузыря (СШ = 1,4, 95% ДИ = 1,03-2,0).
Результаты ретроспективного когортного исследования Французского национального плана медицинского страхования (French National Health Insurance Plan Investigation), проведенного во Франции в 2006-2009 гг. и включающего около 15 млн больных диабетом, показали статистически значимое повышение риска рака мочевого пузыря при кумулятивной дозе пиоглитазона более чем 28 мг (СШ = 1,75, 95% ДИ = 1,22-2,5) и при приеме препарата Actos свыше 1 года (СШ = 1,34, 95% ДИ = 1,02-1,75), причем у мужчин риск был выше, чем у женщин (СШ = 1,28, 95% ДИ = 1,09-1,51).
Относиться к препарату Actos с осторожностью призвали также в Канаде: в апреле 2012 г. Минздрав и Правительственное агентство безопасности лекарственных средств Канады опубликовали предупреждение об опасности при приеме этого лекарственного средства, что основывалось на результатах упомянутых исследований. В сообщении говорится, что даже в краткосрочной перспективе использование препарата Actos может увеличить риск развития рака мочевого пузыря.
В США главный регулирующий орган FDA требовал от производителя внести в инструкцию к лекарственному средству предупреждение для потребителей о потенциальных рисках, связанных с развитием онкологического заболевания.
В июне 2011 г. FDA выпустила предупреждение о возможности развития рака мочевого пузыря вследствие употребления Actos. Новое предупреждение FDA вышло сразу после собственного промежуточного анализа эпидемиологического исследования, проведенного корпорацией Takeda Pharmaceuticals под давлением открывшихся фактов. Информация в предупреждении выглядит так: «Пациенты, которые принимают Actos, должны проконсультироваться со своим врачом при первых признаках боли в нижней части живота или в спине, а также при появлении крови или красного цвета мочи. FDA также рекомендует пациентам немедленно прекратить прием препарата Actos, если они получают лечение по поводу рака мочевого пузыря».
К врачам FDA обратилась с просьбой взвесить ценность препарата для контроля сахарного диабета по сравнению с риском развития рака мочевого пузыря. Однако, несмотря на все полученные данные, препарат не был изъят из продажи в США.
Более того, действующее вещество пиоглитазон содержится и в других противодиабетических средствах, представленных в стране, — Acto-plus Met XR, Acto-plus Met и Duetact.
Рак или диабет — сложный выбор
Конечно, противопоказания существуют у любого лекарственного средства. Американское исследование Cleveland Clinic Study показало, что Actos также способен увеличивать риск сердечного приступа до 42%. Кроме того, препарат может оказывать неблагоприятное воздействие на работу печени, провоцировать развитие гепатита, повышение активности печеночных ферментов и печеночной недостаточности. Как относиться к этой информации, каждый специалист решает для себя самостоятельно.
Распространение сахарного диабета в настоящее время приобрело формы неинфекционной эпидемии, поэтому эффективные гипогликемические лекарства — пусть у них и перечень противопоказаний размером с простыню — всегда остаются актуальными. Но врач должен видеть эту «простыню», чтобы понимать, какие сюрпризы ожидать от лекарственного средства. И если производитель «умалчивает» жизненно важные данные, есть определенный смысл не иметь с ним дел.
Если преимущества препарата Actos заставляют применять его в дальнейшем, ВОЗ советует пристально отслеживать у пациентов признаки развития рака мочевого пузыря, такие как гематурия, позывы на мочеиспускание, боль при мочеиспускании, боль в спине или в нижних отделах живота.
Ирина ШАТИНСЬКА, кандидат медицинских наук для «ВЗ»; Марина ЧИБИСОВА, «ВЗ»
Справедливость не победила
Попытки производителя облегчить бремя наказания, к сожалению, увенчались успехом. 27 октября 2014 г. суд вынес решение об уменьшении суммы выплат до 36,8 млн долларов. Таким образом, Takeda вместо 6 млрд долларов заплатит 27,65 млн, а Eli Lilly вместо 3 млрд долларов — 9,22 млн.
Вице-президент и главный юрисконсульт Eli Lilly Майк Харрингтон сказал: «Несмотря на то, что мы сочувствуем истцу, считаем, что нет доказательств, подтверждающих выдвинутые обвинения». Также он добавил, что компания прилагает все усилия, чтобы изменить принятое судом решение.
«Мы расцениваем уменьшение суммы штрафа как шаг в правильном направлении, тем не менее мы уверены, что какой бы ни была сумма штрафа, она не обоснована доказательствами, представленными в суде. Мы намерены подать апелляцию», — сказал вице-президент и главный юрисконсульт Takeda Кеннет Грейсман.
Компанию ожидает еще ряд судебных разбирательств, поскольку против нее подано более 8 тысяч аналогичных исков.
