Троянський кінь туберкульозу: як вивести його із гри?

Група вчених із лабораторії клінічного відділу молекулярної імунофармакології ДУ «Інс­титут мікробіології та імунології ім. І. І. Мечнікова НАМН України» розробила оригінальний фармацевтичний препарат, що запобігає реактивації туберкульозу в пацієнтів, які перенесли його, та в інфікованих осіб без клінічних проявів недуги. Він допоможе перешкодити поширенню мікобактерій у разі відкритих форм хвороби. Уже проведені випробування препарату in vitro і на лабораторних тваринах. Зараз завершується розробка лікарської форми й підготовка документів для отримання патенту.

ВЗ Сьогодні фтизіатри не лише України, а й усього світу стурбовані стрімким поширенням відкритих форм туберкульозу в пацієнтів, які вже пройшли курс лікування та є практично здоровими. Чому хвороба, яку, здавалося б, уже перемогли за допомогою вакцинації, у ХХI столітті раптом почала піднімати голову й спричиняти тяжкі рецидиви?

Артур МАРТИНОВ, завідувач лабораторії клінічного відділу молекулярної імунофармакології ДУ «Інститут мікробіології та імунології ім. І. І. Мечнікова НАМН України», доктор фармацевтичних наук, професор, керівник групи дослідників

Оскільки весь світ сьогодні працює над створенням нових типів вакцин, але поки що безуспішно, ми вирішили піти іншим шляхом. Наші дос­лідження не були спрямовані ні на лікування, ні на вакцинацію, тобто профілактику зараження туберкульозом, оскільки це неможливо фізично. Виготовлені в наш час найефективніші вакцини БЦЖ мають на меті запобігти летальним формам туберкульозу в новонароджених, але не здатні унеможливити зараження. І те, що вакцинована людина може захворіти на туберкульоз у дорослому віці, — не виключено. Поки вакцини, яка запобігала б інфікуванню мікобактерією, у світі не існує. Це неможливо апріорі з тієї причини, що вона живе всередині макрофагів, тобто захищена від дії зовнішніх чинників — увійти до макрофага й повністю знищити мікобактерію туберкульозу, використовуючи чинники імунітету через вакцинацію, не вдається.

На сьогодні вчені розрізняють три основні види мікобактерій: tuberculosis (людський), africanum (проміжний), bovis (бичачий, або тваринний). Збудниками зах­ворювання у 92% випадків є мікроорганізм людського виду, тваринного — у 5%, проміжного — у 3% випадків. БЦЖ-вакцина, якою сьогодні щеплять дітей, є ослабленою формою мікобактерій тваринного виду, що не спричиняють розвитку відкритих форм туберкульозу. А ось людські форми їх, як правило, зумовлюють. Відомо, що гострий перебіг туберкульозу асоціюється з незавершеним фагоцитозом — коли фагоцит не здатний перетравити поглинені мікробактерії туберкульозу, і вони в ньому живуть. Такий собі Троянський кінь.

ВЗ Саме тому цілком благополучні люди, котрі ніколи не контактували із пацієнтами з відкритою формою, заражаються туберкульозом, але довгий час не відчувають цього?

— Так, тому що сама мікобактерія високоімуногенна. Вона не виділяє жодних екзотоксинів, не містить ендотоксинів, тож для нашого організму невидима. Вона не спричиняє виражених патологій, як інші бактерії, наприклад, дифтерії або коклюшу, що виділяють токсини й обумовлюють імунну реакцію. Однак мікобактерія туберкульозу зумовлює імунну агресію в місцях скупчення макрофагів із незавершеним фагоцитозом у лімфовузлах. Такі лімфовузли лікарі діагностують як ексудативно-продуктивну і продуктивну туберкульозну гранулему, утворення котрої свідчить про хорошу імунну відповідь на інфекцію й здатність організму локалізувати туберкульозну агресію. Тобто це аутоімунний процес — реакція імунної системи людини обумовлена не власне бактеріями, а особливостями організму. Не зупинятимуся детально на генетиці, але скажу, що існують кілька генотипів людини за комплексами гістосумісності, за яких з вірогідністю близько 70% може виникнути відкрита форма туберкульозу за умови наявності людського штаму в організмі.

ВЗ І це можливо виявити заздалегідь?

— Так, і медицина вже використовує таку можливість. Але уникнути розвитку захворювання можна тільки одним методом — запобігти реактивації туберкульозу в тих людей, у яких цю бактерію виявлено. Для цього необхідно в діагностованих гранулемах зменшити кількість макрофагів із незавершеним фагоцитозом. Якщо макрофаг за рік не перетравив бактерії, вона виділяє свій комплекс захисту проти перетравлювання і дуже комфортно почувається в організмі людини. Але якщо макрофагу певним чином — за допомогою фармацевтичних препаратів — подати сигнал, він зможе перетравити бактерію або ж загинути. Але разом із ним загине і бактерія. Виходить, існує тільки два шляхи: загибель макрофага і перетравлювання ним бактерії. Знайти й реалізувати хоча б один із цих двох шляхів — таке завдання пос­тавив перед собою наш колектив.

ВЗ Яких результатів ви досягли?

— Ми створили унікальну системну терапію, мета якої — зменшити кількість заражених макрофагів і змусити їх перетравити те, що міститься всередині, у тому числі й мікобактерію туберкульозу. Ми намагалися активувати обидва шляхи: перетравлювання бактерії макрофагом або загибель його разом із цими бактеріями, якщо реакція на перетравлювання не відбулася. Головне, щоб у лімфовузлах знизилося навантаження на незавершений фагоцитоз, унаслідок чого зменшиться запалення, й таким чином не відбудеться активації фактора некрозу пухлин (TNF), який формується з тіл макрофагів, загиблих під час контакту з мікобактеріями туберкульозу. Саме TNF — головний чинник усіх аутоімунних захворювань. І саме проти нього фармацевти світу сьогодні створюють лікарські препарати на основі специфічних імуноглобулінів.

Те саме відбувається в організмі й у випадку з туберкульозом: якщо TNF виявлений у легенях, то імунна агресія проявиться саме там. Отже, скрізь, де у лімфовузлах накопичуються макрофаги з незавершеним фагоцитозом, може виникнути активна форма туберкульозу. Нашою метою є відвертання імунної агресії, інакше кажучи, ми поглянули на лікування туберкульозу як на ауто­імунний процес, і в цьому знайшли позитивну відповідь.

ВЗ У чому вона полягає?

— З’ясувавши причини виникнення гранулем, ми розробили препарат, який в аерозольному застосуванні в практично здорової людини запобігає реактивациї туберкульозу у відкриті активні форми. Він украй потрібний для пацієнтів, які пройшли антимікобактеріальну терапію і в яких висока вірогідність реактивації за генотипом.

У нас у країні дуже багато хворих, які завершили тільки перший курс протитуберкульозної терапії і в яких вірогідність виникнення відкритої форми досягає 80%, а це — загроза зараженню оточуючих. У таких пацієнтів можливо запобігти відкритій формі, застосовуючи наш препарат в аерозольній формі. Людина двічі на тиждень вдихатиме розчин, він осідатиме в легенях, контактуватиме безпосередньо з макрофагами й впливатиме на них.

Ми не ставили перед собою зав­дання повністю вбити мікобактерії або лікувати пацієнта з відкритою формою. Ми досягли іншого — змог­ли створити засіб, який здатен запобігти переходу хвороби у гост­ру відкриту форму.

ВЗ Чи є у світі аналоги винайденого у вашому інституті препарату?

— Таких препаратів у світі немає. За кордоном учені йдуть шляхом розробки вакцин, які запобігали б зараженню і виникненню відкритих форм туберкульозу. Але результат отримують протилежний, оскільки сама вакцина зумовлює розвиток гост­рої форми хвороби.

ВЗ Скільки часу і як багато учених працювало над створенням препарату?

— Робота почалася близько двох років тому — тоді нас було 20. На сьогодні залишилося 15 — це результат недофінансування НАМН України дослідницької діяльності інституту. Молоді й талановиті виїжджають за кордон…

Без допомоги американських учених ми в такі терміни не вклалися б. Фірма Noigel LLC із США закупила необхідне устаткування: хроматограф, pH-метр та інше, фінансує публікації статей, оформлення патенту. І це не грант, це — співпраця за договором про спільні наукові дос­лідження. Зараз ми допрацьовуємо формулу препарату і найближчим часом передаватимемо її на патентування. Для отримання повноцінного патенту експертиза триватиме рік.

ВЗ Ви впевнені, що отримаєте повноцінний патент в Україні?

— Так, патент отримаємо. Але далі треба шукати інвестора, який візьметься за виробництво. Оскільки це — оригінальний препарат, для впровадження якого потрібна досить велика сума, то боюся, що в Україні бажаючих не знайдемо. Річ у тім, що наша держава ухвалила рішення, за яким для організації випуску оригінальних препаратів виробник мусить провести клінічні випробування in vivo за системою GMP на власній базі або ж на базі одного із 10 національних науково-клінічних центрів. Та проблема навіть не в центрах, а у вимогах до багатоцентрових досліджень: кожну партію препарату для клінічних випробувань навіть першої фази необхідно виготовити в окремо побудованому цеху, та ще й з дотриманням умов GMP. Витрати при цьому пок­ладаються на виробника, можливо, тому наші фармацевтичні компанії в основному випускають генерики, бо будівництво власних клінічних цент­рів можуть собі дозволити одиниці. Крім того, наш лікарський засіб — від туберкульозу, який є соціальною хворобою, і страждають від неї, в основному, не дуже багаті люди. Чи захочуть виробники витрачатися на інвестиції, якщо заробити великих грошей на препараті не вдасться? Ось тут і сподіваємося на допомогу американського партнера. Він у разі потреби візьме на себе пошук інвесторів для випуску препарату.

До речі, засіб насправді дуже дешевий, усі його складники є на українському фармацевтичному ринку. Просто ми їх використали за іншим призначенням і в іншій формі — аеро­зольній, тож балон коштуватиме дорожче, ніж його вміст. Тому ми вирішили зробити його багаторазовим, а сам препарат продавати окремо. Дуже сподіваємося, що його почнуть випускати вже найближчим часом — якщо не в Україні, то за кордоном.

Ольга ФАЛЬКО, спеціально для «ВЗ»