Проблема болю: погляд експерта

Неухильне зростання чисельності людей, які страждають від болю, — серйозна проблема, що стоїть перед сучасним суспільством. Один із провідних світових експертів із цієї проблеми, екс-президент Європейської федерації з вивчення болю (EFIC), професор Ханс Кресс (Австрія) має свою думку з цього актуального питання, яку він оприлюднив на конференції «Біль: сучасні підходи до діагностики та лікування».

Старіння популяції, яке спостерігають у всіх розвинених країнах, призводить до збільшення частки осіб похилого віку, що страждають на захворювання хребта, остеоартрит, цукровий діабет 2-го типу та інші хронічні патології, котрі супровод­жуються тяжким больовим синдромом. Ефективне пригнічення болю є одним з основних завдань як вузьких фахівців, так і лікарів загальної практики, котрі велику увагу приділяють теоретичним і практичним питанням раціонального знеболювання.

Гострий і хронічний ноцицептивний біль: механізми розвитку

Біль — це щось більше, ніж просто імпульс, який йде по провідних шляхах у ЦНС і сприймається свідомістю як сигнал про ушкодження. Формування цього відчуття виникає внаслідок складної взаємодії між висхідним порушенням ноцицептивних шляхів і низхідним інгібуючим впливом антиноцицептивної системи, яке відбувається на різних рівнях нервової системи: периферичних больових рецепторах, спинному і головному мозку.

Різні види ноцицептивного болю мають спільні і відмінні ознаки. Нап­риклад, травма або ушкодження спричиняють запалення в тканині, яке сприяє розвитку болю. Джерелом болю тут стає зона тканинного ушкодження або запалення. Звичайно, біль значною мірою визначається типом ушкодженої тканини, тривалістю й інтенсивністю впливу подразнюючого чинника. Між усіма цими видами болю є дуже важлива подібність: больовий імпульс передається по вис­хідних чутливих шляхах від периферії, де відбувається ушкодження, до верхніх відділів нервової системи — спинним мозком до підкіркових структур і кори головного мозку.

Первинною ланкою ноцицепції є больовий рецептор — тонке немієлінізоване закінчення С- або Аδ-нервового волокна. З розвитком запалення відбувається виділення медіаторів, таких як цитокіни, фактори росту, простагландин (ПГ) Е2, брадикінін, гістамін, нейропептиди (субстанція Р) та інших. Унаслідок травматизації тканини і запалення в зоні ушкодження виникає так званий сенситизуючий суп, який складається з безлічі біологічно активних субстанцій. Причому кожен із цих медіаторів взаємодіє зі своїм рецептором, який міститься на термінальній частині чутливого нервового закінчення і запускає свій сигнальний шлях усередині нейрона. Цей «суп» впливає на чутливість проведення нервового імпульсу по нервових закінченнях, знижуючи поріг збудливості ноцицепторів. В результаті больовий рецептор з високим порогом чутливості, який дуже складно активувати, перетворюється в низькопороговий ноцицептор та легко піддається активації.

Цей феномен називають периферичною сенситизацією. До неї схильні периферичні больові рецептори, розташовані в шкірі, а також інших органах, зокрема у синовіальній оболонці суглобів. Первинним стимулом подразнення останніх є запалення або травма структур суглоба. При цьому виникає активація лейкоцитів, макрофагів, які активно виробляють прозапальні медіатори — субстанції, що не тільки підсилюють локальне ушкодження, а й призводять до поширення запалення на всі тканини суглоба. Усе це також спричиняє периферичну сенситизацію ноцицепторів суглоба. На моделях індукованого запалення (зокрема при експериментальному гострому артриті, зумовленому монойодоацетатом) можна дуже чітко побачити, яку важливу роль відіграють прозапальні цитокіни та фактори росту. Через каскад цитокінів після первинного ушкодження розвивається запалення і зберігається протягом 2-5 тижнів. Одночасно відбувається експресія генів, що відповідають за вироблення інтерлейкіну-1b, фактора некрозу пухлин αі фактора росту нервів. Розвиток запалення перебігає паралельно з експресією генів цитокінового каскаду. Роль фактора росту нервів добре ілюструє досвід із застосуванням антитіл до цього фактора. При цьому вплив на запалений суглоб антитілами до фактора росту нервів дає змогу запобігти спрутингу (зростанню аксонів у напрямку ушкоджених клітин, що забезпечує посилення нейрональних струмів) і знизити вираженість болю.

Сьогодні низка фармацевтичних компаній розробляє лікарські засоби на основі моноклональних антитіл до фактора росту нервів, які мають потужний аналгетичний потенціал. Але процес розвитку болю не обмежується тільки периферичною сенситизацією. Зміни відбуваються ще й на рівні спинного мозку, де в дорсальних рогах за подібним механізмом розвивається запальна реакція (асептичне нейрональне запалення). Це ділянка, у якій первинний аферентний стимул надходить від ноцицепторів і проводиться в ЦНС, — головний мозок. Тут формується феномен центральної сенситизації. У його розвитку велику роль відіграють клітини мікроглії, що оточують нейрон, у яких відбуваються гіперекспресія циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і активний синтез ПГ. Феномен центральної сенситизації полягає в тому, що збільшення збудливості нейронів дорсального рогу спинного мозку наростає залежно від інтенсивності периферичного больового стимулу. Нейрони у спинному мозку стають чутливішими до активації, і стимули надходять від низькопорогових механорецепторів бета-волокон, які в нормі не сприймають больових стимулів. Після центральної сенситизації чутливість нейронів спинного мозку настільки підвищується, що навіть сигнали від механорецепторів здатні спричинити біль. Це типовий приклад розвитку механічної алодинії. Ключову роль у цьому процесі відіграють ПГ, зокрема ПГЕ2, тому нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які здатні проникати через гематоенцефалічний бар’єр, спроможні лікувати такий вид болю.

Відмінності між гострим та хронічним болем

Існує велика різниця між гострим і хронічним ноцицептивним болем. Гострий ноцицептивний біль є безпосереднім наслідком ушкодження тканини і реакції на больовий стимул. Він відіграє важливу пристосувальну функцію, попереджаючи організм про травмуючий фактор, і є циклічним, тобто зникає по мірі репарації ушкодження. Такий біль не має ані клінічних, ані соціальних наслідків. У більшості випадків він піддається лікуванню простими знеболювальними засобами і не викликає серйозних проблем.

З іншого боку, хронічний біль дуже часто не можна співвіднести з якимось конкретним ушкоджуючим стимулом. Прогноз такого виду болю непередбачуваний як для пацієнта, так і для лікаря. Хронічний біль приз­водить до тяжких соціальних, біологічних і психологічних наслідків для людини. Такий біль не піддається банальній знеболювальній терапії і може сприяти прогресуванню небезпечних коморбідних захворювань.

У процесі лікування впливають на різні рівні процесу передачі больового сигналу. По-перше, це дія на «периферію» за допомогою НПЗП і місцевих анестетиків. Завдяки застосуванню останніх можна блокувати проведення больового імпульсу по нервовому волокну на рівні як периферичних нервових закінчень, так і спинного мозку. Але на рівні спинного мозку можуть бути ефективні й НПЗП зав­дяки здатності проникати через гематоенцефалічний бар’єр, а також препарати опіоїдного ряду, антигістамінні засоби (наприклад, кетотифен).

Основні механізми дії НПЗП

НПЗП мають знеболювальну, протизапальну та жарознижувальну дію. Серйозною перевагою НПЗП є відсутність впливу на опіоїдні рецептори, що дає змогу уникнути характерних для цих аналгетиків типових побічних явищ, таких як нудота, закреп, затримка сечі, надмірна седація і пригнічення дихального центру. НПЗП можуть забезпечити ефективне знеболювання при амбулаторних хірургічних операціях і бути використані для прискорення реабілітації після травм. Слід враховувати, що НПЗП відрізняються за фармакодинамікою, фармакокінетикою, клінічною ефективністю, ступенем вираженості побічних ефектів, а також за ціною і хімічними властивостями. Серед НПЗП є препарати із короткотривалим періодом напіввиведення (Т1/2) — менше 6 годин (ацетилсаліцилова кислота, диклофенак, індометацин, німесулід) і з тривалим Т1/2, який становить понад 10 годин (целекоксиб, ібупрофен). Т1/2 мелоксикаму, наприклад, триває понад 50 годин. Існують два різні типи ЦОГ (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), і всі НПЗП розрізняють за селективністю до них. Є група неселективних НПЗП, які впливають на обидва типи ЦОГ, і група селективних НПЗП, кот­рі впливають переважно на ЦОГ-2. Наприклад, німесулід приблизно в 10 разів активніший стосовно ЦОГ-2, ніж диклофенак. НПЗП також розріз­няють за швидкістю настання знеболювальної дії: із більш тривалим періодом «очікування» ефекту (наприклад, целекоксиб) і швидким настанням дії (наприклад, німесулід).

Побічні ефекти НПЗП

Велике занепокоєння викликає проблема безпечності НПЗП, що пов’язано із серйозним ризиком розвитку тяжких ускладнень з боку серцево-судинної системи (ССС), травного тракту (ТТ), нирок і печінки. Застосування абсолютно всіх НПЗП асоціюється з певним ступенем ризику виникнення кардіоваскулярних катастроф. Також усі НПЗП чинять негативний вплив на функцію нирок і можуть спричинити артеріальну гіпертензію. Існують фактори ризику розвитку побічних явищ при прийомі НПЗП з боку серцево-судинної системи: вихідне підвищення артеріального тиску, гіперхолестеринемія, серцево-судинні захворювання, цукровий діабет і паління. Тому перед початком лікування НПЗП необхідно ретельно зважити ризик і користь від їх застосування для конкретного хворого. Лікар повинен уважно розглянути кожну клінічну ситуацію, щоб оцінити доцільність призначення НПЗП.

Основне правило в разі застосування НПЗП — використання мінімальної ефективної дози протягом невеликого проміжку часу, необхідного для досягнення стійкого полегшення. При цьому, оскільки в усіх НПЗП приблизно однаковий ризик розвитку патології серцево-судинної системи і нирок, найважливішим критерієм вибору повинна бути безпечність щодо ТТ. Німесулід — один із найпопулярніших НПЗП в Італії; порівняно з іншими препаратами цієї групи характеризується помірним (можна сказати, проміжним) рівнем ризику розвитку ускладнень з боку верхніх відділів ТТ. Цей факт доводять результати метааналізу, де німесулід показав досить низький відносний ризик, порівнянний із ризиком для такого селективного препарату, як целекоксиб. Цей показник набагато нижчий, ніж при застосуванні напроксену, ібупрофену і диклофенаку.

Однак слід звернути особливу увагу на гепатотоксичність німесуліду. Цей препарат був випущений 30 років тому, і на сьогодні представлений на фармакологічному ринку 15 європейських країн. У 2007 році після оприлюднення інформації про окремі випадки печінкової недостатності, пов’язаної із вживанням німесуліду, Національне медичне агентство Ірландії призупинило дію реєстраційного посвідчення для системних лікарських препаратів, що містять німесулід. Проте в 2009 році після ретельного розгляду цієї ситуації Європейське медичне агентство (ЕМА) вирішило зберегти реєстрацію для німесуліду, оскільки встановлене для цього препарату співвідношення «користь-ризик» цілком сприятливе. Тоді ж тривалість курсу лікування німесулідом була обмежена 15 днями, хоча через якийсь час цей 15-денний курс дозволено повторювати. Крім того, були додані деякі протипоказання до застосування цього препарату: одночасне використання з іншими потенційно гепатотоксичними речовинами, алкоголізм, наркоманія, лихоманка та грипоподібні симптоми.

У 2012 році ЕМА в Лондоні завершило розгляд питання про препарати, які містять німесулід, і постановило, що їх застосування повинно бути обмежене тільки гострими станами, тобто лікуванням гострого болю і первинної дисменореї. Однак у дослідженні, нещодавно виконаному за дорученням Італійського національного інституту охорони здоров’я, ризик ураження печінки, пов’язаний із застосуванням НПЗП, був дуже низьким, і відмінності між використанням німесуліду та інших нестероїдних протизапальних засобів у цьому відношенні відсутні. Те саме було доведено в іншому міжнародному популяційному дослідженні, у якому брали участь багато європейських країн. Коментарі експерта, що були опубліковані у Current Medical Research and Opinion у 2015 році, свідчать: застосування німесуліду добре переноситься, а загальний профіль безпечності цього препарату аналогічний іншим НПЗП, за винятком однієї відмінності — він набагато безпечніший для ТТ. Частота ускладнень з боку печінки при застосуванні німесуліду становила приблизно 0,1 на 100 тис. пацієнтів, що повністю відповідає частоті гепатотоксичних реакцій у разі використання інших популярних НПЗП.

Цей препарат має багатофакторний механізм дії на запальний і медіаторний типи ноцицептивного болю, характеризується швидким ефектом і сприятливим фармакокінетичним профілем. Німесулід зменшує центральну сенситизацію і пригнічує нейрогенне запалення в системі трійчастого нерва. Нещодавно було показано, що прийом німесуліду при перших ознаках мігрені дає змогу повністю усунути біль у понад 70% пацієнтів. Цей показник істотно кращий, ніж в ібупрофену і парацетамолу. Жінкам, у яких напади мігрені часто пов’язані з дисменореєю, німесулід може дати подвійну користь. Він також ефективний при інших типах первинного гострого головного болю.

Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru