Хронобіологічний підхід до терапії артеріальної гіпертензії у підлітків

Артеріальна гіпертензія (АГ) — одне з найпоширеніших захворювань серцево-судинної системи. За даними популяційних досліджень, АГ реєструють у третини дорослого населення, а також у 2,4-18% дітей і підлітків, залежно від віку. І згідно з результатами масових епідеміологічних досліджень з кожним роком проблема поглиблюється.

Первинна артеріальна гіпертензія (ПАГ) найчастіше трапляється в підлітковому віці під час нейроендокринної перебудови в організмі, коли змінюється його вегетативна реактивність. Надалі в більшості випадків артеріальний тиск (АТ) нормалізується, але у 17-26% осіб прог­ресує і призводить до формування гіпертонічної хвороби дорослого віку. Зі збільшенням поширеності АГ відбувається пропор­ційне підвищення ризику розвитку судинних уражень серця і головного мозку, що займають провідне місце у структурі причин смерті серед дорослого населення. У зв’язку із цим нормалізація АТ є обґрунтованим засобом профілактики серцево-судинної смертності.

Добре відомо, що профілактика і лікування АГ у дітей набагато ефективніші, ніж у дорослих. У сучасних рекомендаціях велику увагу приділяють можливостям використання хронотерапії, що враховує біоритми організму.

Суть хронотерапії

Еволюція розвитку живих систем свідчить про те, що спочатку сформувалися молекулярно-генетичні та клітинні біоритми — базові за своєю суттю. Надалі в ході еволюційного розвитку, ускладнення живих організмів почали формуватися «надбудовні» біоритми. Останні пов’язані з поетапним включенням регуляторних систем: цитокінової, імунної, ендокринної, вегетативної, центральної нервової, котрі «обслуговують» базові. Завдяки біоритмам здійснюється внутрішній рух, розвиток організму та його функціональних систем. Узгоджена робота адаптаційних механізмів можлива лише за умови їх ритмічної організації та координації з ритмами нав­колишнього середовища.

При всіх патологічних станах в організмі порушується часова організація фізіологічних функцій, тобто виникає десинхроноз, глибина якого корелює з тяжкістю захворювання. У зв’язку із цим лікарські препарати слід призначати з урахуванням ритму чутливості організму до їх впливу, оскільки встановлено, що однакові дози ліків, уведені в різний час доби, дають різні за силою, а іноді й за якістю ефекти. Хронофармакотерапевтичний підхід відображає найперспективніший принцип індивідуальної, ефективної та безпечної терапії.

В організмі людини найпоказовішою в плані ритмічної активності є серцево-судинна система. Функціональну (у т. ч. ритмічну) діяльність її можна контролювати за допомогою великої кількості різноманітних доступних методів дослідження. Слід зауважити, що з позиції інтегральної медицини ритмічна активність серцево-судинної системи забезпечується ритмічною активністю всіх органів і систем організму, які отримують від неї ритмічні сигнали. Ритмічне функціонування серцево-судинної системи найяскравіше виявляється у зміні частоти серцевих скорочень (ЧСС) і АТ. Найважливішим індикатором функціонування вказаної системи є АТ. Для повноцінної характеристики АГ останніми роками найчастіше використовують метод добового моніторування АТ (ДМАТ), який дає змогу визначити форми захворювання (лабільну і стабільну), циркадні ритми АТ і його варіабельність.

Особливості дитячої АГ

За даними досліджень, у здорових дітей і підлітків добовий профіль АТ характеризується помірним підвищенням о 10-12-й і 19-20-й годині, помірним зниженням о 16-й годині та мінімальним рівнем о 2-й годині ночі. При АГ найвищі показники АТ (акрофазу) спостерігають у вечірні години, причому з наростанням тяжкості зах­ворювання збільшується її зрушення до нічного часу. Традиційно вважається, що в основі патогенезу ПАГ лежить підвищення активності симпатичної нервової системи і ренін-ангіотензин-альдостеронового апарату. Згідно з експериментальними даними акрофази екскреції адреналіну, норадреналіну і дофаміну визначаються о 8-12-й годині та збігаються у здорових і хворих з I стадією гіпертонічної хвороби. Однак амплітуда коливань величини цієї екскреції у хворих у 4-6 разів більша, ніж у здорових. При підвищенні АТ збільшується зміщення продукування зазначених біологічно-активних речовин на пізніші години.

У дітей без ожиріння провідну роль у патогенезі ПАГ відіграє підвищення активності симпатоадреналової системи, а з ожирінням — інсулінова система і метаболічні фактори, які «підживлюють» симпатичний відділ вегетативної нервової системи (ВНС), у зв’язку із чим у цих дітей виявляють виражену симпатикотонію. Встановлено наявність ергонтичних взаємозв’язків мітохондріальних ензимів лімфоцитів з рівнями гормонів, показниками ліпідного і вуглеводного обміну, а також з деякими парамет­рами міокарда та судинного тонусу.

Характер змін ферментного статусу лейкоцитів дає змогу припустити дестабілізацію клітинних мембран. Це демонструють експериментальні дані щодо зниження активності α-гліцерофосфатдегідрогенази і наявності дисліпідемії в умовах прог­ресуючого анаеробного гліколізу (на це вказує підвищення активності лактатдегідрогенази), а також компенсаторного посилення окислювально-відновних процесів, що підтверджується гіперактивацією сукцинатдегідрогенази. Ці відомості підтверджують точку зору, згідно з якою метаболічні процеси в мітохондріях мають сигнальний зв’язок з ВНС, а сукцинатдегідрогеназа «чутливо відображає рівень адренергічної регуляції в організмі».

Таким чином, ферментний статус лейкоцитів відображає структуру і функції міокарда, тонічний стан судин і деякі гормонально-метаболічні порушення. На підставі цього можна припустити спільність механізмів регуляції гемодинаміки і метаболічних процесів. Отже, важливу роль у розвитку ПАГ у дітей, особливо з ожирінням, відіграють метаболічні розлади на рівні клітинних структур (мітохондрій, клітинних мембран), які є тригерами порушень еволюційно молодших «надбудовних» систем: гормональної та вегетативної. Крім того, встановлено, що як надмірне, так і недостатнє харчування у дітей є проявами хронічного стресу, котрий відіграє важливу роль у формуванні АГ.

Під час ведення дітей з АГ велику увагу слід приділяти ретельній оцінці показників ДМАТ. При цьому пот­рібно аналізувати добові, денні та нічні значення систолічного і діастолічного АТ, ЧСС, а також добовий індекс (ДІ) — ступінь нічного зниження (СНЗ) і «навантаження тиском».

Аналіз показників ДМАТ у підлітків дав змогу визначити деякі особ­ливості «підліткової» АГ. Так, при «підлітковій» АГ великий вплив на величину АТ справляють антропомет­ричні дані. Підлітки з АГ випереджають своїх однолітків у фізичному розвитку. До особливостей «підліткової» АГ належать: систолічний характер із десинхронізацією добових ритмів АТ (over-dippers); підвищення АТ зі збільшенням ЧСС переважно в денні години; гіперкінетичний тип кровообігу; висока частота АГ «білого халата».

Лікування АГ у підлітків

Згідно з клінічними рекомендаціями показаннями до застосування антигіпертензивних препаратів при АГ у дітей та підлітків є:

• АГ I ступеня низького ризику за неефективності немедикаментозного лікування протягом 6-12 місяців;
• АГ I ступеня високого ризику або АГ II ступеня;
• індекс часу (ІЧ) систолічного артеріального тиску (САТ) і/або діас­толічного АТ (ДАТ) у денний або нічний час більше 50%.

Лікарська терапія АГ включає 5 основних класів препаратів:

• інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (іАПФ);
• блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА);
• антагоністи кальцію (АК);
• β-адреноблокатори (БАБ);
• діуретики.

Незважаючи на недостатність даних про ефективність антигіпертензивних препаратів у дітей і підлітків, відсутність чітких рекомендацій виробників щодо їх зас­тосування залежно від віку і даних про віддалені результати лікарської терапії, їх давно призначають у педіат­рії. Можливість використання цих засобів у пацієнтів віком до 18 років була доведена в рандомізованих, плацебо-контрольованих і клінічних дослідженнях та підтверджена експертами. Під час лікування АГ у дітей і підлітків перевагу слід віддавати препаратам пролонгованої дії та застосовувати їх у знижених дозах на тлі немедикаментозної терапії. До призначення лікарського препарату рекомендується ознайомити з інструкцією щодо його застосування батьків і дитину, якщо їй виповнилося 14 років, й отримати поінформовану згоду.

Встановлені у дітей з ПАГ порушення окисного фосфорилювання з розвитком енергетичної недостатності є патогенетичним обґрунтуванням застосування у них препаратів L-карнітину. Останній відіграє важливу роль у забезпеченні енергетичного потенціалу клітин, утворенні нейромедіаторів (АТФ, ацетилхоліну), корекції вегетативних і гормонально-метаболічних зрушень, нормалізації біоритмів. У зв’язку із цим призначення препаратів L-карнітину показане до початку та на тлі антигіпертензивної терапії. Під час їх використання необхідно враховувати, що в ранкові години вони підсилюють енерготропні процеси в організмі, а у вечірні — трофотропні.

Хронотерапія

Однією з перших у лікуванні АГ почали використовувати превентивну схему хронотерапії, розроблену Р. М. Заславською. Згідно з рекомендаціями автора у хворого визначають час максимального підвищення АТ (акрофазу) і за 1,5-2 години до цього періоду призначають антигіпертензивний препарат з урахуванням типу кровообігу (гіперкінетичний або гіпокінетичний) 1 раз на добу в дозі, що становить 50% від добової. При гіперкінетичному типі кровообігу перевагу віддають БАБ, при гіпокінетичному — іАПФ і АК. Р. М. Заславська зі співавторами, застосувавши превентивний метод хронотерапії капотеном в амбулаторних умовах, підтвердили його ефективність. Учені отримали вираженіший ефект порівняно із загальноприйнятим лікуванням на тлі істотно нижчої курсової дози препарату.

Описану схему хронотерапії використовують в основному в разі призначення препаратів короткотривалої дії. Нині у зв’язку з появою великої кількості ефективніших засобів пролонгованої дії цей метод модифікували. Пролонговані препарати застосовують не за 1,5-2 години до акрофази, а за 4-6 і більше. При цьому враховують час доби підвищення АТ (циркадний профіль) і тип кровообігу.

З метою порівняти дії антигіпертензивних препаратів у денний і нічний час використовують коефіцієнт нічної/денної дії. Він характеризує активність дії ліків уночі порівняно з денним часом.

Залежно від підвищення цього співвідношення лікарські препарати розташовують у такому порядку: АК, іАПФ, БАБ. Так, пацієнтам з високою швидкістю підвищення АТ в ранкові години рекомендовано зас­тосування амлодипіну і лозартану. При гіперсимпатикотонічному типі вегетативного забезпечення АТ краще призначати амлодипін, при порушенні толерантності до глюкози — лозартан. За останніми даними, застосування пролонгованих іАПФ у пацієнтів з АГ, як правило, сприяє зниженню АТ, нормалізації його циркадного ритму (переходу від non-dippers до dippers). Причому ці препарати можна призначати 1 раз на день.

Велику цікавість фахівців викликає метод хронотерапії АГ у дітей. За даними Б. І. Жукова, у 82,5% підлітків з підвищеним АТ визначали I ступінь АГ. У 58,3% хлопчиків і у 72,5% дівчаток з АГ I ступеня зафіксовано non-dippers, а у 8,7% хлопчиків — over-dippers. За показниками ДАТ 68,3% хлопчиків «присвоєно» категорію non-dippers, 31,7% — dippers, у дівчаток категорію non-dippers виз­начали у 72,5% випадків, dippers — у 27,5%. Ці дані свідчать про те, що у підлітків навіть з легким ступенем АГ дуже часто наявні ознаки десин­хронозу, які можуть призвести до прогресування АГ.

Для профілактики прогресування АГ Б. І. Жуков використовував препарат з нейромодуляторною дією — таурин. Після такого курсу терапії у підлітків з АГ нормалізувався добовий профіль АТ, знижувався рівень середньодобового АТ і реактивної тривожності.

Хронотерапія орієнтує на індивідуальний підхід у лікуванні хворих, що особливо важливо в педіатрії. Однак, незважаючи на перспективність і незаперечну ефективність хронотерапії, її ще недостатньо активно використовують у медичній практиці, зокрема в дитячій кардіології.

Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru