Хоча до повної перемоги над ВІЛ нам ще далеко, однак дієві ліки проти цього збудника існують. Медики досягли значних успіхів у терапії пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, та радіти поки зарано — через високу вартість анти-ВІЛ-терапія доступна небагатьом.
Трансгенні культури: дешево не тільки для аграріїв
Наразі вчені пропонують недорогу альтернативну виробничу платформу — генетично модифіковані рослини, здатні синтезувати одразу кілька необхідних активних агентів. Ця багатовекторність дуже важлива, адже для запобігання швидкому розвитку штамів ВІЛ-1, резистентних до одиничних мікробіцидів, потрібно одночасне використання кількох компонентів.
Команда дослідників з Іспанії, США і Великої Британії нещодавно сконструювала рис, який може одночасно утворювати 3 функціональні молекули, котрі надійно нейтралізують ВІЛ: моноклональні антитіла 2G12 і 2 лектини (гріфітсин і ціановірин-N). Перші дослідження in vitro показали, що такий «коктейль» ефективно зв’язується з глікопротеїнами gp120, за рахунок чого і досягається нейтралізація ВІЛ-1. Автори назвали це синергічною нейтралізацією збудника.
Розробники сподіваються, що для профілактики можуть бути використані навіть сирі екстракти таких ГМ-рослин, а це дасть змогу додатково заощадити, уникнувши значних витрат на подальші очищення і переробку сировини. Так, коли конструктори «запобіжного» рису використовували in vitro всі активні компоненти у вигляді сирого екстракту ендосперми, то спостерігали посилене зв’язування з gp120.
Теоретично синтез активних речовин у новому рисі допоможе не тільки знизити витрати на виробництво порівняно з традиційними платформами, а й забезпечить функціональні переваги з точки зору мікробіцидного потенціалу. Хоча це й не остаточна крапка в розробці зброї проти ВІЛ, але, безсумнівно, велика перемога.
На жаль, не всі дослідники потрапляли в ціль. Але це ніколи не ставало приводом для відчаю. Адже навіть перший антиретровірусний препарат, найвидатніша віха у війні зі СНІДом — азидотимідин — спочатку був… помилкою.
На них не тільки вчаться
На початку 60-х років минулого століття панувала теорія канцерогенезу, згідно з якою причиною більшості форм онкозахворювань визнавалися ретровіруси. Дослідження в цій галузі отримували величезні (як на той час) кошти та широку клінічну підтримку. Тому не дивно, що незабаром з’явилися перші молекули-кандидати в такі «протипухлинні» ліки, й головним серед них був зидовудин 1964 року «народження». Цю сполуку розробив під егідою Національного інституту охорони здоров’я США (NIH) Джером Хорвіц, співробітник медичної школи Університету Вейна.
Та вже в середині 60-х наукове співтовариство геть розкритикувало цей протираковий засіб за недостатню ефективність і несприятливі побічні ефекти. Препарат був настільки безнадійний, що навіть «не дотягнув» до випробувань на людях: подальші розробки відклали після того, як зидовудин виявився біологічно інертним у мишей. Хто тоді міг би передбачити, що 20 років по тому він змінить назву й стане в авангарді боротьби з ВІЛ.
А все завдяки тому, що у 1974 році формулу препарату повернув з небуття Вольфрам Остертаг, учений з Інституту експериментальної медицини ім. Макса Планка (Німеччина). У своїх експериментах німецький дослідник виявив, що сполука активна проти вірусу лейкозу Френда — онкогенного вірусу мишей, котів і собак.
Утім, тоді його публікація майже не зацікавила колег: ідею онкогенних ретровірусів уже забули, а вірус лейкозу Френда не загрожував людям, і взагалі на той час не було відомо якихось хвороб, котрі спричиняли б ретровіруси. Зате після відкриття ВІЛ робота Остертага викликала справжній ажіотаж.
Співробітники Національного інституту раку США (NCI) відкрили програму з розробки терапії ВІЛ-інфекції/СНІДу, у рамках якої перебрали безліч препаратів у бібліотеках лікарських сполук провідних фармкомпаній, аби знайти агенти з потенційною противірусною активністю. Завдяки дослідам Остертага зидовудин потрапив до лав «кандидатів», яких біологи відібрали для подальших тестів. І в експериментах in vitro він проявив себе просто блискуче.
Не розчарував дослідників зидовудин і в тестах «наживо»: виявилося, що у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією препарат збільшував кількість лімфоцитів CD4, відновлював активність Т-кілерів, а також індукував збільшення маси тіла. Звісно, були в нього й недоліки, та тяжкі побічні ефекти видавалися дещицею порівняно з повільною і важкою смертю унаслідок СНІД.
Так зидовудин отримав другий шанс і другу назву — «азидотимідин», або AZT, і став проривом у боротьбі з ВІЛ. Адже це був перший лікарський засіб, що атакував вірус, який нажахав увесь світ.
У 1986 році клінічні випробування за участю пацієнтів із 8 американських міст припинили вже за 4 місяці, оскільки AZT продемонстрував очевидний і потужний вплив на смертоносного збудника. Наступного року препарат «Ретровір» став доступним на комерційній основі як перший антиретровірусний засіб, схвалений FDA. У ті часи терапія AZT обходилася хворим у 8 тис. дол. на рік, і ЗМІ називали його… найдорожчим рецептурним препаратом в історії. Цікаво, що на самому початку азидотимідин вводили у дещо вищих дозах, ніж потім — зазвичай по 400 мг що чотири години, удень і вночі.
На жаль, подальші дослідження виявилися не настільки оптимістичними. Клінічні випробування, котрі проводили у Європі, не продемонстрували такого самого тривалого ефекту від використання AZT, особливо коли пацієнти починали вживати препарат ще до появи симптомів інфекції. Тоді не знали про те, що монотерапія — застосування лише одного антиретровірусного засобу — може дати тільки короткочасний ефект, оскільки вірус мутує настільки швидко, що резистентні штами швидко починають домінувати над попередниками.
Утім, до 1991 року AZT залишався єдиною (хоча й дуже дороговартісною та часто недоступною) надією для ВІЛ-інфікованих і вже помираючих від СНІДу. Хоча насправді у зидовудину був попередник із досить дивною історією.
Прототип
Відкриття у 1970 році РНК-залежної ДНК-полімерази (зворотної транскриптази) на моделях онковірусів (а саме вірусу саркоми Рауса) наукова спільнота одразу визнала видатною віхою. По-перше, воно спонукало переглянути центральну догму молекулярної біології (ДНК≥РНК≥білок), адже виявилося, що цей процес міг також перебігати і у зворотному напрямку (РНК≥ДНК). По-друге, ще задовго до відкриття ВІЛ, у 1983 році було виявлено фактор, який визначав його патогенність (на моделях Т-лімфотропного вірусу людини III та лімфаденопатія-асоційованого вірусу), а також здійснено перші спроби боротися із цим фактором — розроблено інгібітори зворотної транскриптази (ревертази).
Перший такий засіб — сурамін — описаний у дослідженнях численних канцерогенних РНК-вірусів тварин в 1979 році: саме його слід вважати першим антиретровірусним агентом. Він відтермінував пандемію ВІЛ на 13 років!
В 1984 році сурамін у дослідженнях in vitro довів свою ефективність проти Т-лімфотропного вірусу людини III, знижуючи його репродукцію in vivo, і його вже почали оцінювати як кандидата для боротьби з ВІЛ. Фахівців також приваблювало те, що сурамін потрібно було вводити лише 1 раз на тиждень (внутрішньовенно в дозі 1 г). Але «кар’єра» цього агента в лікуванні ВІЛ-інфекції обірвалася, коли було визнано, що він надто токсичний за системного застосування. До того ж майже паралельно проводили випробовування антиретровірусного агента BW A509U (так тоді закодували AZT). Азидотимідин порівняно із сураміном продемонстрував вищу ефективність проти ВІЛ та меншу цитотоксичність.
Утім, фармпромисловість, здається, ніколи нічого не викидає «на смітник»: наразі цей засіб застосовують для лікування паразитарних захворювань — африканського трипаносомозу й онхоцеркозу.
Час комбінацій
Ще в минулому столітті нозологія антиретровірусних препаратів почала ускладнюватися, хоча дослідники порахували, що оригінальних молекул було створено замало: так, за 25 років після схвалення зареєстрували лише 25 анти-ВІЛ-агентів. На Заході ці групи препаратів почали називати «ліками Лазаря» (Lazarus drugs), оскільки вони, хоч і не воскрешали пацієнтів, та відтерміновували неминучу смерть.
Розробка великої кількості анти-ВІЛ-препаратів дала клініцистам можливість «бавитися» з режимами терапії та дозами, завдяки чому вдавалося виграти додатковий час у швидко мутуючого вірусу.
Високоактивна антиретровірусна терапія (ВААРТ), яка являє собою комбінацію представників трьох або більше класів противірусних засобів, помітно знизила захворюваність на ВІЛ-інфекцію та смертність від СНІДу в розвинених країнах. Однак ВААРТ нездатна повністю знищити ВІЛ-інфекцію в організмі й окрім того є високотоксичною та призводить до виникнення резистентних штамів ВІЛ.
Дієво, але дорого
Ці глобальні проблеми підштовхнули до розробки нових потужних препаратів, які націлювалися б на різні стадії життєвого циклу вірусу чи його взаємодії з клітинами хазяїна. Деякі вчені не тільки намітили інші цілі, а й сконструювали нову зброю, наприклад, відносно нещодавно з’явилися інгібітори перенесення молекулярного ланцюжка інтегрази (ральтегравір, ельвітегравір). А деяким з них пощастило зробити черговий прорив: розробити моноклональні антитіла, такі як ібалізумаб, що зв’язують первинний рецептор для ВІЛ CD4 й тим самим перекривають збуднику доступ до клітини. Паралельно з’явилися препарати класу лектинів, які перешкоджають проникненню віріонів до клітин шляхом зв’язування глікопротеїнів на оболонці вірусу. Ефективність нейтралізуючих моноклональних антитіл і лектинів доведена неодноразово.
Водночас традиційні рекомбінантні технології поки що не мають достатньої потужності для зменшення масштабів поширення ВІЛ-інфекції. До того ж ці засоби занадто дороговартісні для країн, що розвиваються, хоча саме вони понад усе страждають від тягаря «чуми XX століття».
Тому, можливо, новий рис, якщо й не нагодує світ, як інші перспективні ГМО, то принаймні допоможе позбавити його від СНІДу.
Підготувала Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
