Біологія старіння — тема надто ажіотажна, і це робить її трішки «жовтою» і навіть антинауковою: на ній спекулюють як поодинокі цілителі, так і не дуже сумлінні фармацевтичні виробники, продаючи баночки з ліками «від старості». Що ж поробиш, такий уже типовий побічний ефект популярності. Але так само, як побічні ефекти ліків не свідчать про їх неефективність, спекуляції на «вікову тематику» зовсім не означають відсутності справжніх наукових проривів.
Й досі змагаються між собою дві протилежні точки зору. Одна полягає в тому, що зі старінням нічого фактично не можна зробити: як у генах прописано, так воно й буде. Інша обіцяє, що вічна молодість нас чекає буквально за рогом. А чи досягнуто якихось достовірних успіхів у «героїчній» боротьбі з віком? Насправді — так! Хоча поки засоби здебільшого перевіряли тільки на тваринних моделях.
Дійсно, як довели чисельні експерименти, різноманітні генетичні, дієтичні та фармакологічні втручання омолоджували піддослідні організми й збільшували тривалість життя, причому в деяких випадках — суттєво. Та є один момент: моделями в цих дослідженнях були не складні макроорганізми, а дріжджі, круглі черв’яки, дрозофіли, рибки, у кращому випадку — миші зі щурами. Утім, це все одно зараховується як прорив у біології старіння й навіть вважається початком ери молодої геронауки (geroscience). Тим більше, що вона вже розділилася на серйозні напрямки.
Метаболічні вектори
Один з основних стратегічних напрямків боротьби з віковою деградацією — різноманітні спроби впливати безпосередньо на механізми старіння завдяки регуляції метаболічних процесів на різних етапах. Хоча це здається неочевидним, з віком такі молекулярні системи починають працювати інтенсивніше, хоча й неефективно. Тому більшість потенційних anti-age-засобів, що змінюють роботу вказаних систем, спрямовані на їх інгібування.
Наприклад, до таких препаратів належить імунодепресант з властивостями антибіотика рапаміцин (сиролімус), який інгібує сигнальний шлях кінази mTOR: це ключовий чинник регуляції процесів росту та проліферації клітини. Тяжкі побічні ефекти рапаміцину перешкоджають його застосуванню у цій новій ролі, хоча цілком можливо, що в майбутньому вчені підберуть безпечніші лікарські речовини, які діятимуть аналогічно.
Ще один кандидат не так давно став сенсацією в темі anti-age — метформін позитивно впливає на клітини, піддаючи стресу мітохондрії: теоретично його можна було б застосовувати з профілактичною метою. Якщо, звісно, це буде безпечно.
Інші метаболічні противікові напрямки розробок зосереджені на відомому феномені, коли процес старіння тривалий час перебігає дуже повільно, а потім пришвидшуються через «старечу млявість» клітинних систем репарації й утилізації. Вчені розглядають як молекулярні мішені певні білки та процеси, переважно це системи протеостазу/шаперони, процес аутофагії, апоптоз. Саме ці системи репарації й утилізації, котрі завжди «псуються» з віком, перебувають під пильною увагою молекулярних біологів. Але якщо вдасться повернути їм колишню активність, можливо, молодість макроорганізму можна буде подовжити. Тому одним з напрямків розвитку anti-age-підходів є якраз пошук речовин, котрі посилювали б активність вищенаведених систем.
«Запальна» теорія
Ще один напрямок заснований на ідеї, що в процесі старіння в тканинах організму розвивається стан слабкого, млявого, нездатного завершитися запалення — його ще іноді називають «тліюче запалення»: воно «підігріває» дегенеративні вікові зміни. Це загальне запалення не обов’язково характеризується всіма п’ятьма ознаками (почервонінням, набряком, болем, підвищенням температури і порушенням функції), досить лише останньої. Згідно із цим підходом, якщо почати боротися із запаленням або його причинами, можна буде повернути втрачену функціональність тканинам, що деградували з віком.
Також для вирішення проблеми старіння пропонується «дієтичний» підхід. Уже деякий час відомо, що обмеження калорійності харчування сприяє уповільнення розвитку вікових змін і збільшенню тривалості життя. Цей «омолоджуючий піст» довів свою життєздатність в експериментах на щурах: вдалося домогтися збільшення тривалості життя цих тварин до 40% (!). Уже одне це доводить, що штучне збільшення максимальної тривалості життя — у принципі, реальна перспектива.
Обмеження калорійності раціону знижує «тліюче запалення» та позитивно впливає й на вищезгадані системи контролю (протеостазу). Деякі автори стверджують, що їм емпіричним шляхом вдалося впритул наблизитися до предмету пошуків — загальних механізмів старіння.
Цілющий голод
Перші експериментальні дані про позитивний вплив обмеження калорійності харчування на тривалість життя були представлені ще на початку ХХ століття в експериментах на щурах: хоча сувора дієта гальмувала розвиток тварин, вона все-таки збільшувала тривалість їх життя. В одному дослідженні було продемонстровано 40 відсотків+ — у ньому «піст» щурам влаштували одразу, тільки-но вони переходили з материнського молока на звичайну їжу.
На сьогодні ефект обмеження калорійності підтверджено в сотнях досліджень, але про механізми цієї взаємодії все ще відомо дуже мало. За два десятки років було висунуто безліч гіпотез. Спочатку припускали, що омолоджуючий ефект якось пов’язаний зі сповільненням обміну речовин. Висловлювалася думка й про те, що такі результати — ніщо інше, як артефакт: лабораторні тварини переїдають порівняно з дикими видами, а повернення до природної норми просто йде їм на користь. Але з огляду на повторюваність подібних експериментів, ці перші гіпотези досить швидко відкинули.
Потім було озвучено ідею, що омолоджуючий ефект «дієти» пов’язаний зі зменшенням синтезу активних форм кисню, котрі ушкоджують органели в клітинах, тобто зі зменшенням рівня окисного стресу. Далі почала стрімко розвиватися молекулярна біологія, й пояснення стали шукати у сфері регуляції молекулярних сигналів. Зараз більшість науковців погоджуються з тим, що вплив обмеження калорійності на тривалість життя пов’язаний з позитивним стресом у відповідь на голод, під час якого в організмі запускаються каскади клітинних метаморфоз.
Крім цього, нещодавно було з’ясовано, що за допомогою тієї самої дієти можна маніпулювати ефектами старіння. В експериментах на Caenorhabditis elegans вдалося ідентифікували ген під назвою ALH-6, який уповільнював вікову дегенерацію в різних темпах — залежно від того, чим харчувався черв’як. Вчені з’ясували, що певна дієта захищала від дефектів його мітохондрії. На думку авторів, ці дані також можуть пояснити, чому деякі дієти працюють в одних людей, але абсолютно не допомагають іншим.
Звісно, усе життя харчуватися в режимі суворого посту — нежиттєздатний варіант. Тому медики та біологи намагаються розробити препарати, котрі могли б зімітувати сприятливі ефекти обмеження калорійності, але були позбавлені недоліків голодування. Згідно з результатами низки робіт одним із таких препаратів може бути… відомий антиоксидант ресвератрол.
Але потрібно враховувати, що в цілому обмеження калорійності супроводжується складними системними змінами в організмі. Сигнальні шляхи, які задіяні в цих процесах, тісно та гнучко взаємодіють між собою і не завжди «видають» наприкінці однаковий результат. Таким чином, незважаючи на серйозні зрушення в розумінні механізмів процесу старіння, таблетки з ефектом «цілющого голоду», принаймні надійної та гарантовано нешкідливої, поки не існує.
Фармакологічне втілення
Ще один напрямок у пошуку ліків від старості — так звані сенолітичні агенти. Сьогодні сенолітики — самостійний клас препаратів, які вибірково індукують апоптоз старіючих клітин, тобто вбивають «старі», аби на зміну їм прийшла «молодь». Такі «спрацьовані» клітини накопичуються в багатьох тканинах при хронічних захворюваннях, пов’язаних із віком.
Сенолітичні засоби довели свою перспективність у дослідженнях на тваринах, продемонструвавши терапевтичний ефект при таких хронічних патологіях, як атеросклероз, серцеві дисфункції, цукровий діабет, гепатостеатоз, остеопороз, дегенеративні захворювання хребта, захворювання легенів і ушкодження, індуковані радіацією. Наразі чимало сенолітичних агентів проходять перевірку у серйозних клінічних випробуваннях. Й серед цього класу препаратів можна побачити ще кілька відомих антиоксидантів — кверцитин, фісетин, а також алкалоїд піперлонгумін з протизапальними властивостями.
Історично антиоксиданти завжди перебували в центрі уваги таких досліджень. Але сьогодні накопичується все більше даних про їх неефективність у цьому напрямку: епідеміологічні дослідження не підтримують давнього ентузіазму щодо чудодійних властивостей вказаних засобів. Однак деякі біотехнологічні компанії розвивають його.
Інші активні молекули класу сенолітиків більш «інноваційні» та серйозні: антинеопластичний препарат дазатиніб, протипухлинний антибіотик гельданаміцин і його дериват танеспіміцин й аналог альвеспіміцин, експериментальний онкопрепарат навітоклакс тощо.
Паралельно тривають експерименти з ферментом теломеразою — «хітом» у біології старіння протягом останніх трьох років — та пошуки терапевтичних цілей для маніпулювання її активністю. У процесі старіння рівень фермента невпинно знижується, і це призводить до скорочення теломер, втрати генетичної інформації, а також «заганяє» клітини у стан хронічного запалення. У результаті в тварин і людей відбувається значне погіршення фізичного і когнітивного стану. Вчені захопилися ідеєю контролювати рівень теломерази, проте поки що достеменно невідомо, як уникнути основного побічного ефекту такого ризикованого «омолодження», адже підвищений синтез теломерази збільшує ризик розвитку раку: злоякісні клітини використовують цей фермент для безсмертя (тому інгібітори теломерази одночасно розглядають як протиракові агенти).
Сюжет антиутопії
Утім, не всі напрямки пошуку вічної молодості «окупували» молекулярні біологи. Ще один варіант боротьби зі старінням має не такий уже й «ювелірний» вигляд — це заміна органів, які з віком деградують, спеціально вирощеними новими «аналогами». (Усе, як у фільмі «Не відпускай мене», котрий порушує біоетичні проблеми найближчого майбутнього.)
Сьогодні навіть більш-менш зрозуміло, у якому напрямку рухатися, щоб цей метод можна було реалізувати. Існують техніки, котрі дають змогу перепрограмувати спеціалізовані термінально диференційовані клітини в індуковані плюрипотентні стовбурові, щоб згодом спрямовано перетворювати їх у задані типи клітин. З них уже можна виростити «молодий» орган або, принаймні, «молоду» тканину для подальшої трансплантації пацієнтові, котрий бажає «відмінити» вікові зміни.
Одна з проблем цього підходу в тому, що не всі органи можна пересадити. Й найтрагічніше те, що аж ніяк не вдасться замінити головний мозок, принаймні на сучасному етапі розвитку науки.
Інша проблема — нові клітини з властивостями зовсім юних після перебування в оточенні «літніх» клітин набувають молекулярних маркерів останніх і змінюють свій фенотип. Таким чином, вирощений і пересаджений новий орган недовго залишиться молодим. Утім, цей ефект працює і у зворотному напрямку: старі клітини, опинившись серед молодих, біохімічно омолоджуються. Щоб зрозуміти і відтворити вказаний феномен, потрібно знайти молекулярний субстрат для впізнавання клітинами «молодого» або «старого» оточення. Цим субстратом, ймовірно, можуть бути певні сигнальні молекули. Одну з таких уже знайшли — протеїн GDF11 (фактор росту і диференціювання-11), виділений із крові молодих мишей. Щоправда, невдовзі з’ясували, що GDF11 — тільки другорядна молекула, але дослідження в цьому напрямку тривають досі. Чимало ентузіастів вважає, що виявити всіх ключових гравців — лише питання часу.
Це перелік основних напрямків біології старіння, де активно ведуться численні дослідження, і, звісно, він не вичерпний. Уже відомо багато процесів, перебіг яких порушується під час старіння, і, що важливо, сотні речовин — кандидатів у перспективні геропротектори. Щоправда, з одного боку, велика кількість потенційних мішеней і методик радує, оскільки свідчить, що вирішальну стадію пошуків терапевтичних мішеней пройдено.
Підготувала Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
