Нещодавня сенсація навколо дексаметазону, який нібито демонструє дива в лікуванні запального процесу, спровокованого COVID-19, змусила нас пригадати історію народження цього «добре вивченого та доступного» препарату.
Кортикостероїди у цілому та дексаметазон зокрема дійсно пройшли чи не найдовший шлях від лабораторії до клініки. Проте подальший розвиток стероїдної терапії при абсолютно різних захворюваннях був стрімким та всебічним. Тому зовсім не дивно, що і при лікуванні коронавірусного запалення він стався у нагоді.
Історія кортикостероїдів: як з’явилася протиревматична речовина Х?
Перший кортикостероїд було застосовано у 1948 році – ревматолог з клініки Майо в Рочестері, штат Міннесота (США) Філіп Хенч таким чином намагався допомогти своєму пацієнту, котрий страждав від проявів тяжкого ревматоїдного артриту. Це був не надто ризикований експеримент: лікар досліджував роль похідних надниркових залоз при ревматоїдному артриті аж із 1929 року.
Саме тоді Хенча здивувала неймовірна ремісія, що розвинулася під час нападу жовтяниці у одного із його пацієнтів з ревматоїдним артритом. Подібні “дуети” відмічали й інші лікарі, але вважали їх природніми й тому не надавали особливого значення цьому феномену. Проте Хенч відмовився списувати це на випадковість. Натомість він вважав, що запальна патологія була вже не такою безнадійною, як його вчили у медичній школі – її прогресування можна було “завернути”. І він поставив собі за мету навчитися контролювати запалення, щоб запобігати контрактурам суглобів та деформаціям, які так часто призводили до інвалідності.
Лікар мислив наступним чином: якщо жовтяниця здатна знизити ревматоїдне запалення, то повинна бути якась “протиревматична речовина X”. І протягом наступних 19 місяців він намагався підтвердити цю ідею, спостерігаючи інших хворих на ревматоїдний артрит із епізодами жовтяниці – доволі нечастою комбінацією захворювань.
Хоча спостереження Хенча аж ніяк не можна назвати послідовними, він все ж таки з’ясував, що гемолітичні форми жовтяниці ніколи не були пов’язані з ремісіями ревматоїдного артриту. Більш того, Хенч зауважив: ступінь зниження симптомів і поліпшення функції суглобів напряму корелюють із гостротою епізоду жовтяниці.
Лікар намагався виявити “антидот”, відповідальний за цю дивовижну ремісію. Спочатку він виконав серію експериментів з метаболітами печінки, проте бажаного результату не досяг. Через кілька років його команда зосередилася на виявленні жіночого статевого гормону, який міг відповідати за ремісії ревматоїдного артриту, що спостерігалися під час вагітності. Проте спроби імітувати ремісію під час вагітності виявилися такими ж безперспективними, як і попередні. (Етична комісія тоді ще не наглядала так пильно за медичними фахівцями.)
Справа трьох, нагороджена Нобелівською премією
Далі Хенч шукав антидот у щитовидці, і знову невдало. Аж ось доля звела ревматолога з викладачем біохімії Едвардом Кендаллом, який на той час вивчав гормони надниркових залоз. Взагалі, це був геніальний вчений: у 1914-му, у віці 28 років він першим кристалізував гормон тироксин із свинячих щитоподібних залоз. Проте великим розчаруванням у його кар’єрі стала нездатність синтезувати тироксин штучно, тому Кендалл «переключився» на інші ендокринні залози. У 1930 році Едвард Кендалл почав вивчати гормони надниркових залоз, а після знайомства з Хенчем вчені об’єднали свої зусилля.
Тим часом у Швейцарії аналогічні експерименти проводив викладач фармацевтичної хімії в Базелі Тадеуш Райхштейн. Раніше він займався виділенням і структурою альдостерону, але незабаром розширив свої наукові інтереси на інші гормони надниркових залоз. Його ранні дослідження проходили паралельно з Кендаллом – їхні лабораторії видобували гормони з кори надниркових залоз великої рогатої худоби та овець. Це була дуже повільна і виснажлива техніка. Райхштайн потім згадував, що з 1 000 кг надниркових залоз великої рогатої худоби йому вдалося отримати лише 1 кг витяжки, а з неї, в свою чергу, лічені грами активної речовини для численних експериментів.
Обидві команди дійшли до фінішу паралельно: кортизон був виділений і ідентифікований як тандемом Кендалл – Хенч, так і Райхштейном в 1935 році. І це була лише одна із багатьох сполук на основі гормону кори надниркових залоз – від самого початку виділили одразу три: дегідрокотикостерон, гідроксикортикостерон, кортикостерон. До 1940 року загалом в кількох лабораторіях було виділено 28 споріднених стероїдних сполук. Ну а, власне, сам дексаметазон з’явився завдяки Хенчу лише у 1957-му, до клінічного ж вжитку він надійшов ще кілька років поспіль.
За винайдення і виділення гормону надниркових залоз та його застосування в антиревматичній терапії Хенч разом із Кендаллом і Райхштейном у 1950 році отримав Нобелівську премію з медицини.
Чинники еволюції стероїдної терапії
Окрім дружби з Едвардом Кендаллом, були й інші фактори, які змусили Хенча сконцентруватися на корі наднирників у його тривалих пошуках «природної протиотрути».
По-перше, протягом 1940-х років активно проводилися роботи у цьому напрямку ендокринології. Наприклад, Ганс Селі з університету Макгілл в Монреалі опублікував ряд елегантних експериментів зі щурами, що демонструють зв’язок між різними типами стресової реакції та гормонами надниркових залоз. Селі не ідентифікував окремих гормонів надниркових залоз, проте виділив дві їх широкі групи – глюкокортикоїди та мінералокортикоїди. Кортизон потрапив до першої групи, адже вважалося, що саме глюкокортикоїди були пов’язані зі стресом.
Вагомим приводом для фокусу на кору надниркових залоз були також слухи про те, що німці експериментували із «чудодійним препаратом», що значно підвищував витривалість і фізичні можливості їхніх пілотів і підводників – вважалося, що ця речовина отримується саме з кори надниркових залоз. Навіть ходили чутки, що німецький уряд шукає, де придбати гігантські партії надниркових залоз великої рогатої худоби, з яких екстрагують цю речовину. Так гормони кори надниркових залоз стали центром інтересу медичної спільноти, і це, ймовірно, вплинуло на Хенча, коли він шукав свою “речовину Х”: вступ Сполучених Штатів у Другу світову війну надав роботі вчених несподіваний стимул.
Астрономічно «дешеві» стероїди
Однак пройшло ще багато років, перш ніж ці гормональні засоби стали доступними для широкого клінічного застосування – вчені зіткнулися з численними перешкодами у спробах синтезувати кортизон.
Коли фармацевтична компанія Merck Sharp & Dohme здійснила спробу напівсинтезу кортикостероїдів, виробництво гормону проводилося в лабораторних, а не комерційних масштабах, й кортизон спочатку продавали по 1 000 американських доларів за грам (й потрібно зауважити, що долар тоді вартував в десятки разів більше, ніж зараз). Частково ця астрономічна сума була зумовлена запитами фермерів, які просили за жовчні міхури своєї худоби шалені гроші, проте здебільшого все ж на ціну впливали складні лабораторні процеси.
У Сполучених Штатах пацієнтам доводилося купувати стероїди на чорному ринку, й деякі буквально банкрутіли від такої дороговартісної терапії. Кортизон та його похідні навчилися виготовляти у комерційних кількостях та за розумною ціною зовсім не скоро – навіть у 1952 році кортизон все ще офіційно продавався за 250 доларів США за один грам.
Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
