Немає сумніву, що профілактика — найефективніший засіб підвищення тривалості і якості життя окремого індивідууму й до того ж економічно виправданий у масштабах держави. А для нашої країни це питання набуває актуальності через те, що Україна наразі знаходиться в пошуку оптимальної моделі страхової медицини. Але чи є у нас реальні ресурси для втілення найпередовіших та найефективніших світових напрацювань? Наприклад, чек-ап — програма діагностичного обстеження всього організму людини, по суті — експрес-діагностика, до якої включено і молекулярні методи дослідження, і генетичну діагностику. Цей інструмент можуть собі дозволити тільки дуже потужні медичні центри, адже йдеться про повне всебічне обстеження людини в дуже короткий термін (від декількох годин до однієї доби), що, зрозуміло, потребує потужної лабораторно-діагностичної бази. Тому навіть найбільші українські медичні центри (як правило, приватні) або використовують його частково (наприклад, «Онко check-up»), або пропонують своє сприяння у проходженні чек-ап у закордонних клініках (здебільшого у Німеччині або Росії).
Отже сучасна профілактична медицина в українських реаліях — фантастика, справа навіть не завтрашнього дня? Принаймні так вважає чи не більшість лікарів і пацієнтів у нашій країні. Натомість існує і протилежна думка, доведена практикою.
Саме про це ми розмовляємо сьогодні з генетиками і лікарями, які вважають, що профілактична медицина може і повинна активно розвиватися в Україні: Наталією Горовенко — завідувачкою кафедри медичної та лабораторної генетики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, членом-кореспондентом НАМН України, доктором медичних наук, професором; Зоєю Россохою — кандидатом медичних наук, директором Державного закладу «Референс-центру з молекулярної діагностики МОЗ України»; Наталією Смульською — дитячим лікарем-неврологом вищої категорії Київської міської клінічної лікарні №1; Ніною Костюковою — лікарем-гематологом вищої категорії, завідувачкою онкогематологічного відділення підготовки до трансплантації кісткового мозку Київського центру трансплантації кісткового мозку; Іриною Малярчук — аспірантом кафедри медичної та лабораторної генетики НМАПО ім. П.Л. Шупика.
Наталія Горовенко: Вітчизняній медицині завжди була притаманна профілактична спрямованість. Вона мала тісний взаємозв’язок з історією медицини та відомими лікарями, що працювали задовго до того, як з’явилися інструментальні та лабораторні методи досліджень.
Сьогодні ж сучасний лікар може дослідити глибинні процеси, що відбуваються в організмі хворого, аж до молекулярного рівня.
Важливого значення (особливо у сенсі профілактичної медицини) набули сучасні генетичні дослідження, які дозволяють дати повну характеристику генетичних особливостей людини.
Проте недостатня увага до пацієнта, його сімейного анамнезу, життєвих та культурних звичок, умов існування не дозволяють своєчасно виявити осіб групи ризику та визначити профілактичні заходи щодо збереження здоров’я, а часто і життя людини. І це дуже прикро, адже в руках сучасних лікарів є ефективний інструмент — генетична діагностика. Зрештою, визначення генетичних особливостей хворих знаходить своє місце у клінічних протоколах, якими передбачається проведення профілактичних заходів при наявності мутацій, відповідно до їх характеру обирається той чи інший протокол лікування та засоби профілактики. Але це вимагає проведення попереднього клінічного аналізу, що є завданням лікаря, який веде цього пацієнта. І це, перш за все, сімейний лікар.
Наведу маленький приклад, який, на мій погляд, наочно демонструє переваги профілактичної спрямованості роботи лікаря. Ще задовго до того, як почали використовувати термін «персоналізована медицина», мій однокурсник, випускник медичного інституту, за розподілом працював дільничним лікарем. Свою роботу він розпочав з того, що методично обійшов усі квартири, де проживали його пацієнти, і ретельно зібрав сімейний анамнез кожного з них. Це допомогло скласти індивідуальний план профілактичних заходів щодо кожного пацієнта. Зрештою, коли почався «гострий сезон» і його колеги з інших дільниць ледь встигали по викликах, він продовжував працювати у звичайному ритмі. Чому? Це очевидно, адже у цей самий час загострюються і хронічні хвороби, а завдяки профілактиці на його дільниці таких пацієнтів було небагато.
Зоя Россоха: По суті, ми сьогодні говоримо про персоналізовану медицину, впроваджувати яку в Україні абсолютно реально вже сьогодні. Потрібно просто розуміти і знати, що в нас для цього є всі можливості.
Наразі підходи сучасної світової медичної концепції, так званої «4П-медицини»: предиктивна (передбачувальна), превентивна (попереджувальна), персоналізована (направлена, власне, на конкретного пацієнта), партисипаторна (передбачає активну участь пацієнта). Всі ці принципи можуть бути використані лікарями усіх спеціальностей, але насамперед лікарями сімейної медицини, особливо у тих випадках, коли з’явилися перші відхилення у загальному стані індивідуума або коли по консультацію звертаються родичі хворих. Необхідно проводити аналіз родоводу, щоб правильно обрати напрямок, за яким треба здійснити генетичне тестування та обрати профілактичні заходи.
Для хворих, що вже мають ознаки захворювання, можна передбачити його перебіг та ризик рецидивів, обрати оптимальну схему лікування, прогнозувати можливий ефект від прийому ліків тощо.
Наталія Горовенко: Використання генетичного тестування в клінічній практиці вимагає від лікарів спеціальної підготовки для оцінки результатів, їх інтерпретації та прийняття клінічного рішення. Для цього кафедрою медичної та лабораторної генетики НМАПО імені П.Л. Шупика проводяться курси тематичного удосконалення для лікарів-спеціалістів, деякі з них виявляють бажання пройти спеціалізацію за фахом «Медична генетика» та в подальшій роботі використовують отримані знання.
Наталія Смульська: Сьогодні важливою та актуальною проблемою дитячої неврології є розвиток інсультів у дитячому віці. Але цей ризик можна визначити, проводячи аналіз родоводу та генетичне тестування у дітей.
Наприклад, в обстежених пацієнтів з інсультами було встановлено, що значний внесок у їх розвиток мали порушення фолатного обміну, спричинені мутаціями в генах. У сім’ях, у родичів цих дітей спостерігалися випадки інсультів, інфарктів у молодому віці, тромбоемболії нижніх кінцівок та невиношування вагітності у жінок. При обстеженні дітей з високою частотою виявляли гіпергомоцистеїнемію в гострому періоді, але до появи виражених клінічних ознак підвищений рівень гомоцистеїну, як правило, не виявляється, а під час лікування він знижується при застосуванні специфічних заходів, тому проведення генетичного тестування має особливу прогностичну цінність.
Ми спостерігали випадок ішемічного інсульту у дівчинки 14 років, що мала мутації в генах фолатного обміну. Родовід цієї хворої був обтяжений випадком ішемічного інсульту у прадідуся та прабабусі. Діагностований інсульт, що мав місце внаслідок порушень фолатного обміну, не є єдиним проявом можливих відхилень
у загальному стані дівчинки. За відсутності провокуючих факторів вона могла б досягти репродуктивного віку, але потім мала б патологію вагітності або інсульт у пологовому залі (про такі випадки, на жаль, повідомляється). І тут потрібно зауважити важливість своєчасного призначення генетичного тестування та правильної інтерпретації результатів з розробкою індивідуальних профілактичних заходів, які охоплюють усі періоди життя пацієнта. Для згаданої пацієнтки є надзвичайно важливим дотримання в подальшому житті низки профілактичних заходів та динамічне спостереження показників згортання крові. Для наочності наведу цей клінічний випадок докладніше.
Дівчинка К., 14 років, була доставлена у відділення неврології МДКЛ № 1 каретою швидкої медичної допомоги з відділення інфекційних захворювань у зв’язку з гострим виникненням неврологічної симптоматики.
Напередодні ввечері почувалася добре. Під час вечері вживала жирну рибу. Наступного дня після інтенсивної їзди на велосипеді раптово втратила свідомість, двічі була блювота, спостерігалось порушення свідомості по типу сопору. Лікар швидкої медичної допомоги розцінив стан дитини як гостру кишкову інфекцію, тому пацієнтку направили в інфекційне відділення. Проведені загальні аналізи крові, сечі, коагулограма та обстеження спино-мозкової рідини не виявили патологічних змін.
Комп’ютерна томографія головного мозку через 9 годин після початку захворювання була без патологічних змін.
Через 12 годин після початку захворювання різко зросла неврологічна симптоматика: сонливість, при збереженні можливості розплющувати очі. Інструкції практично не виконувала, мовлення було відсутнє, спостерігалась реакція на біль, відмічались асиметрія зіниць та обличчя, зниження м’язового тонусу та рефлексів справа, наявність патологічних пірамідних симптомів справа. Дівчину терміново перевели в неврологічне відділення.
З анамнезу життя відомо, що дитина — від другої фізіологічної вагітності, мама ліків (у тому числі вітаміни для вагітних або фолієву кислоту) під час вагітності не вживала. Пологи вчасні, фізіологічні; народилась із масою тіла 2500 г. На 1-му році розвиток відповідав віковим нормам. У віці одного року спостерігалась геморагічна висипка, був встановлений діагноз «тромбоцитопенія» (за даними амбулаторної картки). Повторних епізодів висипки не було. Лікування або додаткове обстеження не проводилося.
Генеалогічним дослідженням (див. малюнок) було встановлено, що по материнській лінії прабабуся (І,1) та прадідусь (І,2) померли від інсульту у віці близько 70 років; тітка по лінії матері (ІІІ,1) страждає від цукрового діабету другого типу, який розвився після 30 років.
При проведенні МРТ головного мозку через 20 годин після початку захворювання були виявлені зміни в підкорковій ділянці (а саме у шкаралупі) зліва, які відповідали ішемічному інсульту.
Повторне МРТ через 5 діб після появи симптомів: у базальних ядрах лівої гемісфери головного мозку (задня ніжка внутрішньої капсули, поширюючись на шкаралупу та гачок парагіпокампальної звивини) візуалізувалась ділянка неправильної форми розмірами 13х30х38 мм з відносно чіткими контурами, з ознаками слабо вираженого «мас-ефекту», зі слабогіпоінтенсивним МР-сигналом на Т1-ЗЗ послідовностях, з гіперінтенсивним МР-сигналом на Т2-ЗЗ, FLAIR послідовностях. Ці зміни відповідали гострому ішемічному інфаркту лівої гемісфери головного мозку (басейн лівої середньої мозкової артерії).
При системній ангіографії виявлено тромбоз дистальних відділів лівої внутрішньої сонної артерії (ВСА) та фіброзно-м’язову дисплазію лівої ВСА.
Згідно з висновком нейрохірурга, у дитини мало місце гостре порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом зліва з тромбозом дистальних відділів лівої ВСА та фіброзно-м’язова дисплазія лівої ВСА; нейрохірургічного лікування дитина не потребувала.
Обстеження кардіолога: ЭКГ в нормі; ЭХО-КГ — порожнини серця не збільшені, скорочувальна функція міокарду задовільна, пролапс мітрального клапану, додаткова хорда в порожнині лівого шлуночка, передня стулка МК рихла до 3-4мм в діаметрі при нормі до 2 мм. Загальний аналіз крові та коагулограма — без патології.
Біохімічний аналіз крові: рівень глюкози, печінкові проби, лактат крові без змін.
Після консультації в Центрі метаболічних захворювань НДСЛ «Охматдит» було призначено додаткове біохімічне та молекулярно-генетичне обстеження, яке дало такі результати: рівень гомоцистеїну крові підвищений до 16,7 ммоль/л (при нормі до 5 ммоль/л), фолієва кислота в незначному дефіциті — 4,5 нг/мл (норма — 5,38 нг/мл і більше), антитіла Ig G до кардіоліпідів, антитіла Ig М до кардіоліпідів, вовчаковий антикоагулянт та рівень вітаміну В12 у нормі.
У молекулярно-генетичній лабораторії Державного закладу «Референс-центр з молекулярної діагностики МОЗ України» було проведено молекулярно-генетичне дослідження поліморфних варіантів 6 генів. Результати наведено в таблиці.
У даної пацієнтки було виявлено несприятливий ТТ генотип за геном метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) та GG генотип за геном метилтрансфераза редуктази (MTRR).
Комбінація ТТ генотипу за геном MTHFR та GG генотипу за геном MTRR в асоціації з гіпергомоцистеїнемією, за даними наукової літератури, підвищує ризик розвитку ішемічного інсульту у дитячому віці.
Стан дівчинки був досить важкий, але з чіткою позитивною динамікою. Через 2 місяці після початку захворювання спостерігався виражений правобічний геміпарез, виснажування психічних процесів, часткова втрата навичок, наявність семантичної афазії. Пацієнтка постійно отримувала відновну терапію, направлену на зменшення м’язового тонусу та збільшення активних рухів.
На підставі проведеного аналізу наукових джерел та результатів клініко-інструментального та молекулярно-генетичного обстеження дівчинки К., 14 років, яка перенесла гострий інсульт за ішемічним типом, можливо зробити висновки щодо причин розвитку захворювання у даної пацієнтки на тлі повного соматичного здоров’я:
- дівчинка мала обтяжений сімейній анамнез, який виявив випадки смерті від інсульту у близьких родичів;
- обтяжений анамнез життя, а саме епізод геморагічної висипки у віці одного року, при наявності котрої був встановлений діагноз «Тромбоцитопенія» і не проводилося подальше спостереження та лабораторний контроль;
- підвищений рівень гомоцистеїну крові та ТТ генотип за геном MTHFR та GG генотипу за геном MTRR, комбінація яких, як ми вже зауважували, в асоціації з гіпергомоцистеїнемією підвищує ризик розвитку ішемічного інсульту у дітей;
- негативний вплив на організм значного фізичного навантаження після вживання жирної їжі, що не було взято до уваги.
Вчасно не враховані відомості з анамнезу життя та сімейного анамнезу, які в поєднанні з наявністю несприятливих варіантів генів MTHFR та MTRR і додаткових факторів (жирна їжа та значне фізичне навантаження) призвели до гострого інсульту з розвитком стійкого неврологічного дефекту.
У зв’язку з високим ступенем спадкової схильності у пацієнтки К. існує ризик розвитку повторних інсультів, вона потребує спостереження у гематолога, невролога, контролю рівня гомоцистеїну крові та коагулограми 1 раз на 3 місяці з відповідною корекцією.
Резюмуючи, можна зробити загальний висновок, що всі діти, які мають обтяжений сімейний анамнез, а саме близьких родичів, котрі перенесли інсульт (чи померли від інсульту), мають потребу в проведенні молекулярно-генетичного обстеження для вчасного виявлення поліморфізму генів, що відповідають за розвиток ішемічного інсульту і визначення індивідуального ризику розвитку тромбозу з метою корекції способу життя та уникнення дії тригерних факторів, запобігання можливому гострому захворюванню.
ВЗ Чи потрібні профілактичні заходи для хворих, які вже отримують специфічне лікування в онкогематологічних відділеннях?
Ніна Костюкова: У хворих, що вже отримують лікування цитостатичними препаратами, значно підвищується ризик тромбоемболічних ускладнень, а при використанні звичайних методів лабораторної діагностики передбачити їх розвиток складно. Зміни лабораторних показників супроводжуються появою виражених клінічних проявів, що вимагають інтенсивного високовартісного лікування. Профілактичне лікування може запобігти розвитку тромбоемболічних ускладнень.
Відомо, що за наявності мутацій у генах та несприятливих генетичних поліморфізмів у хворих, які приймають цитостатичні препарати, виникають тромбози глибоких та поверхневих вен, а також легеневої артерії. Додатковим чинником можуть бути катетеризація центральних і периферійних вен. Наш досвід показує, що виявлення у хворих мутацій дозволяє скорегувати терапію та уникнути цих ускладнень. Хочу навести практичний приклад.
Хвора Н., 73 роки. Діагноз «Множинна мієлома». Пролікована з приводу основного захворювання. Отримувала курси поліхіміотерапії цитостатичними препаратами. При проведенні терапії на етапі індукції тромботичних ускладнень не мала. Під час протирецидивного лікування препаратами, ускладненнями яких є тромботичні події, після встановлення підключичного катетера у хворої виник гострий тромбоз підключичної вени. Отримала повний курс лікування низькомолекулярними гепаринами. Клінічний стан стабілізувався. Враховуючи факт, що хвора потребує подальшого підтримуючого лікування (з огляду на основний діагноз), вона продовжувала приймати з профілактичною метою варфарин. Повторних тромбозів не мала.
При генетичному тестуванні було виявлено мутацію в гені протромбіну в гетерозиготному стані. Як показує наш досвід, ця мутація виявляється серед онкогематологічних хворих із частотою 1:8-9 пацієнтів. Сьогодні, завдяки визначенню цієї мутації до початку лікування, є можливість призначати антикоагулянтну терапію на ранніх етапах разом із цитостатичними препаратами та уникати тромботичних ускладнень.
Іншим важливим прикладом застосування предиктивної медицини в онкогематологічній практиці є підбір оптимального протоколу лікування хворих на множинну мієлому з урахуванням генетичних особливостей для досягнення успішної відповіді на лікування. Нами враховуються результати генетичного дослідження гена GSTM1 для прогнозування відповіді на лікування, що дозволяє уникнути неефективного призначення цитостатичних препаратів. Генетичне тестування є необхідним для повсякденної медичної практики, бо дозволяє прогнозувати ризики тяжких соматичних ускладнень при застосуванні на сучасному етапі новітніх препаратів та технологій.
ВЗ Які переваги від застосування фармакогенетичних досліджень у клінічній практиці?
Наталія Горовенко: Проблема ефективної та безпечної фармакотерапії у світі є дуже актуальною. Сьогодні лікарі-клініцисти досить часто зустрічаються з дилемою вибору найбільш безпечного та ефективного препарату, підбором доз, врахуванням сумісності та взаємодії з іншими ліками, профілактикою небажаних
побічних реакцій, корекцією при їх виникненні тощо. Результати зарубіжних наукових досліджень довели, що на звичайну стандартну дозу препарату у пацієнтів виникає різна фармакологічна відповідь: в одних концентрація лікарського препарату підвищена, що призводить до розвитку побічних реакцій, в інших — знижена, і лікування стає неефективним, у третіх — виникає парадоксальна реакція, що може призвести до критичної ситуації. Фармакокінетичні та фармакодинамічні процеси, що перебігають за участю різних білків організму людини (ферментів, білків-транспортерів, іонних каналів, рецепторів тощо), знаходяться під генетичним контролем. Різноманітні зміни в генах, що кодують ці білки, можуть призводити до зміни фармакокінетики та/або фармакодинаміки лікарських препаратів, у результаті чого змінюється фармакологічна відповідь.
Отже, використання фармакогенетичних досліджень у клінічній практиці дозволяє враховувати індивідуальні особливості хворого перед призначенням конкретного лікарського препарату. Застосування таких технологій є основою персоналізованої медицини.
ВЗ Які фармакогенетичні тести найбільш широко застосовуються в практиці лікаря?
Наталія Горовенко: Перш за все, це фармакологічні тести, які FDA схвалило для застосування в США:
- виявлення поліморфізмів генів CYP2C9 та CYP2C19 для вибору антидепресантів і нейролептиків, а також їх доз;
- виявлення поліморфізмів гена CYP2D6 для вибору дози атомоксетину у дітей із синдромом дефіциту уваги;
- виявлення поліморфізмів TPMT для вибору дози 6-меркаптопутрину у дітей з лейкозами;
- визначення експресії гена HER2 для вибору трастузумабу (герцептину) у жінок із раком молочної залози;
- виявлення поліморфізмів гена CYP2C9 для вибору дози варфарину.
ВЗ Наведіть приклад фармакогенетичного тестування для індивідуалізованого вибору режиму дозування лікарського препарату.
Ірина Малярчук: Варфарин очолює список лікарських препаратів, перед призначенням яких необхідно проводити фармакогенетичне тестування. Тестування, як відомо, є «золотим стандартом» для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із миготливою терапією та зі штучними серцевими клапанами, а також при тривалому лікуванні венозних тромбозів. Однак, незважаючи на регулярний лабораторний контроль, наявність біохімічних критеріїв схем, ризик розвитку надмірної гіпокоагуляції та виникнення кровотеч залишається високим. Відмічається різна чутливість пацієнтів до варфарину та широкий діапазон його дозування для досягнення терапевтичного рівня МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).
Фармакогенетичні характеристики пацієнта, що визначають індивідуальну чутливість до варфарину, пов’язані з поліморфізмом генів, які кодують ферменти біотрансформації препарату. Однією з доведених причин виникнення побічних ефектів, що вимагає корекції його дозування, є поліморфізм генів цитохрому Р450 2С9 (гени CYP2C9) і гена вітамін К епоксид редуктази VKORC1. У носіїв алельних варіантів CYP2C9*2 та CYP2C9*3 знижена активність цитохрому, що призводить до сповільнення елімінації варфарину з організму та підвищення його концентрації в плазмі крові. Саме тому у таких хворих виникає найбільший ризик розвитку геморагічних ускладнень при прийомі варфарину. Тож саме таким пацієнтам підбирають низькі дози препарату (менше 5 мг на добу).
На даний момент кафедрою медичної та лабораторної генетики НМАПО ім. П.Л. Шупика та ДУ НІССХ імені М.М. Амосова проводиться спільна робота по виявленню та зменшенню потенційних ускладнень при терапії варфарином за допомогою попереднього проведення фармакогенетичних тестувань.
Підготувала Тетяна СТАСЕНКО, «ВЗ»
