З черговою хвилею ГРВІ антибактеріальні препарати знову в тренді і, як завжди, ставлять лікаря перед вибором терапії, який дедалі стає складнішим. Широкий спектр ліків, нові дані щодо резистентності до багатьох із них — проблеми першого ряду. Але є ще й другий, не менш важливий, — це фінансові можливості пацієнта. Одним із найпопулярніших класів антибактеріальних засобів є фторхінолони. Обираючи серед них препарат для раціональної терапії, лікар не в останню чергу повинен керуватися принципом «ціна/ефективність», адже вкрай важливо, щоб пацієнт не знехтував лікуванням через високу вартість ліків і, з іншого боку, отримав якісну медичну допомогу.
Від батька до сина
Навряд чи у когось викличе сумніви той факт, що фторхінолони є одним із найуспішніших маркетингових проектів за всю історію антибактеріальної терапії. Протягом існування цього класу препаратів показання до них розширювалися, як межі пустелі Сахара. Починаючи з тяжкої госпітальної інфекції, вони зрештою дійшли до лікування синуситів, шкірних захворювань, запалень у зоні малого таза й багатьох інших станів. Це сприяло високій затребуваності фторхінолонів, через яку з’явилася гостра необхідність в фармакоекономічній оцінці згаданої групи препаратів.
Як відомо, цю групу препаратів ділять на чотири покоління.
Перше покоління хінолонів майже не зустрічається в загальнолікарській практиці. Зазвичай коло їх впливу обмежується захворюваннями сечовидільної системи, оскільки ці ліки здатні пригнічувати лише низку грамнегативних бактерій. На грампозитивні патогенні мікроорганізми, хламідії, мікоплазми, паличку Коха перше покоління не впливає. Через обмежену ефективність хінолони-«піонери» сьогодні становлять здебільшого історичний інтерес.
Інша річ — друге покоління фторованих хінолонів, яке зробило свого роду революцію в антибактеріальній терапії. Представники цієї «вікової групи» мають виражену дію відносно як грамнегативних, так і грампозитивних бактерій, але ряд інфекцій залишається поза межами їх впливу.
Третє покоління розширює коло чутливих до фторхінолонів збудників, поповнюючи його хламідіями і мікоплазмами.
Нарешті, четверте покоління по багатьох пунктах майже не відрізняється від третього, через що у спеціалістів можуть виникати сумніви щодо видатних властивостей включених у цю групу лікарських
засобів.
Життєва необхідність
Якщо говорити про мікробіологічну дію, то найбільше клінічне значення має активність фторхінолонів у відношенні грамнегативної флори, включаючи штами, стійкі до пеніцилінів, цефалоспоринів та аміноглікозидів, що дає змогу використовувати цю групу для лікування важких нозокоміальних інфекцій.
За механізмом дії фторхінолони відрізняються від усіх антимікробних препаратів: їх активність забезпечується за рахунок інгібування двох життєво важливих ферментів мікробної клітини — ДНК-гірази і топоізомерази IV, що призводить до порушення синтезу ДНК і процесу реплікації бактеріальної клітини.
Працюючи «у парі», ці два механізми дії «перекривають» один одного і в більшості випадків забезпечують відсутність резистентності до фторхінолонів у бактеріальної клітини.
«Стійкість до антибактеріальних препаратів у різні часи має різну тенденцію. Наприклад, у 1996-
1997 рр. резистентність мікроорганізмів до пеніцилінів складала 80%. Це обмежило їх використання у лікарській практиці, і сьогодні ми маємо зовсім інші показники — 20-25% пеніцилінрезистентності. Але фторхінолони у цьому плані вигідно відрізняються. Наприклад, аналіз ефективності офлоксацину, що проводиться з 1992 р., показує: формування стійкості до нього за більш ніж 20 років не відбулося, резистентність коливається у межах 5-7%. Найімовірніше причина — саме у такому «двошаровому» механізмі дії фторхінолонів», — пояснив Ігор Зупанець, завідувач кафедри «Клінічна фармакологія та клінічна фармація» Національного фармацевтичного університету, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України за спеціальністю «Клінічна фармація», доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України.
Окрім того, «точкова» дія саме на ДНК збудника робить токсичність від прийому препарату мінімальною для людини. Ще одна важлива перевага, яка відрізняє фторхінолони від деяких інших антибактеріальних препаратів, — це відсутність перехресної чутливості.
На сьогодні ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин і моксифлоксацин входять до переліку життєво необхідних і найважливіших лікарських препаратів.
«Від» і «до»
Отже, подивимось, як відрізняється вартість фторхінолонів на прикладі кількох лікарських засобів, що представлені в українських аптеках. Критеріями для вибору препаратів порівняння були:
- одна й та ж сама діюча речовина;
- одна й та ж сама лікарська форма;
- наявність препарату в аптеках країни;
- популярність діючої речовини в лікарських призначеннях.
При цьому бренди не мали значення й обиралися випадково.
Результати порівняння наведені в таблиці 2, де представлено фторхінолони II-IV поколінь, як оригінальні, так і генеричні, виробництва вітчизняних та іноземних фармацевтичних компаній, з різною маркетинговою активністю виробника. Слід зауважити, що фторхінолони IV покоління існують на ринку здебільшого у формі розчинів, тому їх порівняння з препаратами у таблетованій формі не є коректним. Для загальної інформації: вартість моксифлоксацину вітчизняного виробника у вигляді розчину для кінцевого споживача варіює у межах 200-320 грн.
Таким чином, розбіжність у цінах на фторхінолони на українському фармацевтичному ринку є достатньо великою: від 8 до 400 грн і більше. Передбачається, що більш вартісні ліки повинні мати вагомі переваги перед дешевшими. При цьому у фармакоекономіці (наука, що вивчає, зокрема, ціноутворення на лікарські засоби) показник «підвищена ефективність» не вважається достатнім обґрунтуванням значно вищої ціни: потрібно ще з’ясувати, які саме переваги дасть пацієнтові ця підвищена ефективність порівняно з дешевшими фторхінолонами.
Стара гвардія
Для порівняння ефективності фторхінолонів взято за основу результати клінічних досліджень щодо їх дії у пацієнтів із позалікарняною пневмонією, яка є найбільш грізним ускладненням ГРВІ і однією з основних причин смерті від інфекційних хвороб у світі.
Було проведено багато досліджень ефективності та безпеки фторхінолонів ІІ покоління, які на законодавчому рівні у ряді випадків залишаються препаратами вибору. Зокрема, клінічні дослідження ципрофлоксацину у хворих на позалікарняну пневмонію показали бактеріологічну ефективність на рівні 86,9%, клінічну — 84,8%. Традиційно ципрофлоксацин — це препарат «номер один» у лікуванні синьогнійної інфекції.
У свою чергу антибактеріальна активність офлоксацину близька до показників ципрофлоксацину, але є більш високою відносно золотистого стафілокока, також у нього відмічена підвищена біодоступність і вища концентрація в сироватці крові та тканинах. При фармакокінетичних дослідженнях встановлений триваліший період елімінації офлоксацину, що в сукупності дозволяє, навіть при пероральному прийомі, досягти ефекту у пацієнтів із середньою і важкою формами інфекції органів дихання.
Свіжими силами
Минулого року російські вчені провели дослідження щодо доцільності використання фторхінолонів III-IV поколінь у лікуванні позалікарняної пневмонії, у результаті яких доведено, що клініко-бактеріологічна ефективність респіраторних фторхінолонів є високою і складає 100% як для моксифлоксацину, так і для гатифлоксацину. Переносимість терапії в групах моксифлоксацину і гатифлоксацину розцінена як відмінна, небажаних явищ не було зареєстровано. Препарати визнано високоефективними й безпечними, авторами рекомендовано використовувати їх у якості препаратів першого ряду при позалікарняній пневмонії.
Згідно з результатами інших досліджень, клінічна ефективність моксифлоксацину в лікуванні позалікарняної пневмонії становить 93%, рівень ерадикації збудника дорівнює 94%.
У той самий час левофлоксацин, який відноситься до фторхінолонів III покоління, у багатоцентровому клінічному дослідженні за участі 590 пацієнтів показав 96% клінічну ефективність, ерадикацію збудника було досягнуто у 98% випадків.
У багатоцентровому клінічному дослідженні ефективність монотерапії левофлоксацином вивчалася більш ніж у 1000 пацієнтів, клінічна і бактеріологічна ефективність становили 94 і 96% відповідно. Щодо показників безпечності, то контрольовані клінічні дослідження показали: побічні реакції при застосуванні левофлоксацину виникають рідко і здебільшого не є серйозними.
До речі, левофлоксацин — це перший антибактеріальний препарат, який офіційно рекомендований у США для лікування пневмонії, спричиненої пеніцилінрезистентними пневмококами.
Тож, якщо спиратися на міжнародні дослідження, маємо ситуацію, за якої фторхінолони III і IV поколінь під час лікування позалікарняної пневмонії демонструють майже однакову ефективність — на рівні 94%. Оригінальні препарати та брендовані генерики обох груп також незначно відрізняються за ціною: в українських аптеках левофлоксацин і моксифлоксацин у дозі 500 мг (таблетки) можна купити за ціною від 300 грн. Звичайно, генеричні засоби з тією ж самою діючою речовиною коштують значно дешевше (у даному випадку — у рази); їх ціна у середньому коливається в межах 66-98 грн.
«Насправді фторхінолони ІІІ і ІV покоління дуже схожі за спектром дії, чинять майже однаковий вплив на визначене коло грамнегативних і грампозитивних бактерій. При цьому ІV покоління має деякі переваги за ефективністю, але статистично воно не дуже відрізняється від свого попередника — звичайно, якщо мова йде про лікування хворого без стійкості до антибактеріальних препаратів, оскільки в іншому випадку вибір слід зробити на користь останнього покоління. Але у ІV покоління, порівняно з ІІ і ІІІ, з’являється новий фармакодинамічний ефект — вплив на мікобактерії туберкульозу. І в деяких країнах фторхінолони є препаратами резерву для лікування туберкульозу», — прокоментував ситуацію І. Зупанець.
Він також підкреслив, що ІІІ і ІV покоління чинять майже однакову дію відносно хламідій, мікоплазм, анаеробів і мають значні переваги перед препаратами ІІ покоління.
«Якщо стоїть вибір між ІІІ і ІV поколінням, об’єктивні дані можна отримати, лише піднявши авторитетні огляди масштабних клінічних досліджень. Не слід базувати свою думку на голослівних твердженнях», — порадив експерт.
Тяжке народження
Враховуючи широку представленість фторхінолонів на ринку, відомих під безліччю торгових марок, зрозуміло, що всі вони мають доказову базу, і по кожному фторхінолону знайдуться десятки, якщо не сотні наукових робіт, що містять результати авторитетних клінічних досліджень.
Звісно, серед них є й такі, де порівнюється терапевтична дія фторхінолонів різних поколінь.
Згідно з висновками міжнародних досліджень, левофлоксацин характеризується більш високою активністю проти пневмококів порівняно з офлоксацином і ципрофлоксацином, причому препарат зберігає активність і щодо пеніцилінрезистентних штамів S. pneumoniae.
Експерти відмічають, що у диких штамів Pseudomonas aeruginosa — колосальна чутливість саме до ципрофлоксацину.
Моксифлоксацин характеризується дуже високою природною активністю щодо пневмококів (МПК = 0,25 мкг/мл), у тому числі пеніцилінрезистентних штамів, а також вищою активністю (порівняно з ранніми фторхінолонами) відносно мікоплазм і хламідій. У добовій дозі 400 мг (одноразово) моксифлоксацин показав високу клінічну ефективність і хорошу переносимість при пневмонії. У контрольованих дослідженнях не відмічено клінічно значущого подовження інтервалу QT та істотної фототоксичності.
Але все це не дає відповіді на головне запитання: чи настільки великою є різниця в ефективності фторхінолонів, щоб обґрунтувати різницю в ціні у 10 разів?
«Кожне наступне покоління будь-якого класу препаратів буде дорожчим, ніж попереднє. Перш за все тому, що витрати на створення одного оригінального засобу становлять мінімум $1 млрд-1 млрд 300 млн, і дослідження тривають 10 років. Потрібно синтезувати 30-35 тис. молекул, щоб отримати докази ефективності всього однієї з них. Звичайно, вартість усіх 30 тис. промахів закладено у ціну єдиного лікарського засобу, який маємо на виході.
При цьому з 10 препаратів, що виведені на ринок інноваційною компанією, тільки 2 окупають кошти, вкладені у них. Випуск генериків є не настільки високовартісним — у Європі він обходиться у $200-300 тис., в Україні — навіть менше. Тому, звичайно, генерик завжди буде дешевшим, ніж бренд. Отже генерикам потрібно приділяти максимум уваги, оскільки вони забезпечують більш вигідне лікування, а грошей на охорону здоров’я, як відомо, не вистачає жодній країні. Єдина умова — генерик повинен бути якісним і безпечним, з підтвердженою біоеквівалентністю», — висловив власну думку І. Зупанець.
Експерт відмітив, що нерідко на шляху ефективності генеричного препарату стає небажання інноваційної компанії продавати технологію виробництва. До речі, у США придбання технології разом із субстанцією є обов’язковою умовою для випуску генерика. Адже ноу-хау полягає саме у технології.
«Вітчизняні виробники часто вимушені винаходити власну технологію — іноді вдало, іноді ні. Як результат: наші дослідження у 2012 р. показали, що 30% усіх препаратів не є біоеквівалентними бренду. Для порівняння: у Європі цей показник дорівнює 15-20%. Концентрації діючої речовини у таких препаратах є меншими, ніж необхідно для пригнічення бактеріальної клітини, і це може стати причиною формування резистентності до препарату», — розповів І. Зупанець.
Вибір за лікарем
Отже, підсумовуючи, можна зробити декілька висновків.
По-перше, фторхінолони різних поколінь все-таки мають деякі відмінності, проте якщо у І та ІІ поколінь вони принципові, то ІІІ і IV виглядають, як брати-близнюки. Теоретично IV покоління виграє у плані резистентності, але навіть до раннього ІІ покоління на сьогодні спостерігається більш низький рівень стійкості мікроорганізмів, ніж до інших груп антибіотиків. Тому є великий шанс, що фторхінолони, незалежно від їх «віку», ще довго залишатимуться ефективними щодо широкого кола збудників.
І лікар може обирати з них препарат будь-якого покоління, якщо він відповідає завданням терапії і має доведену якість, ефективність і безпечність.
По-друге, зрозуміло, що на кожний товар є свій покупець, і для деяких пацієнтів висока ціна є показником ефективності. З іншого боку, є багато людей, які не можуть дозволити собі витратити на препарат 300 грн і більше. На щастя, існують доступні альтернативи, у тому числі й серед лікарських засобів вітчизняного виробництва.
Нарешті, грамотна промоція та ефективний маркетинг (особливо сьогодні, коли через зміни у законодавстві реклама антибактеріальних препаратів усією масою обрушилася не на споживача, а саме на лікаря), не повинні визначати стратегію лікування інфекційних хвороб у країні. Вчені усього світу давно визнали, що середня тривалість життя людини зросла саме завдяки винаходу антибіотиків. Тому їхній вибір — дуже важлива справа.
І говорячи про переваги того або іншого лікарського засобу, потрібно спиратися виключно на доказову медицину.
Марина ЧІБІСОВА, спеціально для «ВЗ»
