Коли ліки шкодять

У клінічній практиці будь-якої спеціалізації є «улюблені» лікарями препарати, що використовуються частіше. Неврологія — не виняток. Але у деяких випадках ці «улюбленці» можуть спровокувати виникнення важких станів у пацієнтів, через які інколи їх не вдається врятувати. Відомий американський вчений Майкл Дж. Коснетт (доктор медицини, магістр охорони громадського здоров’я, професор клінічної медицини відділення клінічної фармакології та токсикології кафедри медицини та кафедри гігієни праці й навколишнього середовища Наукового центру медицини при Університеті Колорадо) у форматі майстер-класу розповів неврологам України про можливу несприятливу дію препаратів, що широко використовуються у лікарській практиці. 

Надмірна дія серотоніну

Історія хвороби: 16-річний хлопець був доставлений у відділення невідкладної допомоги після того, як його знайшли у гаражі дядька після 6 годин сплутаності свідомості та тривожності. Він не працював ні з якими розчинниками чи хімічними речовинами. До моменту госпіталізації хлопця лікували від депресії (протягом року) за допомогою флуоксетину (10 мг на день). Інші ліки: антигістаміни та медикаменти від гаст­роезофагеального рефлюксу.

Стан на момент обстеження: температура тіла становила 38,3°С, ЧСС — 146/хв, артеріальний тиск — 145/84. Обидві зіниці розширені до 6 мм. Не виявлено ні ністагмів, ні очних клонусів. Неврологічні результати дослідження: сплутаність свідомості, неясність мовлення, затвердіння нижніх кінцівок та міоклонус. Рефлекси посилювалися від клонуса колінної чашечки і щиколотки.

Обстеження: електроліти, глюкоза — в нормі, розгорнутий аналіз крові — в нормі, аналіз крові на гази та кислотність — у нормі, наявність наркотичних речовин — негативна. Серум креатинін фосфокіназ — у нормі. Спинномозкова пункція не проводилась. Безконтрастна комп’ютерна томографія голови — негативна.
Був поставлений діагноз ймовірного «серотонінового синдрому» і пацієнта госпіталізували. Його стан тривожності лікували лоразепамом внутрішньовенно. Протягом 24 годин хлопець набув задовільного психічного стану. Два дні потому загальний аналіз сечі показав позитивний результат на декстрометорфан, а згодом було виявлено, що з будинку його дядька зникла пляшка сиропу від кашлю.

Серотоніновий синдром є спектром клінічних даних, який показує надмірну дію (від легкого до важкого ступеня) серотоніну на роботу нервової системи. Серотонін є нейромедіатором із безліччю функцій у роботі центральної і периферійної нервової систем, включаючи вплив на настрій, сон, біль, перистальтику і нудоту, а також функцію мікросудин. Існує безліч рецепторів серотоніну. Дія на 5-ГТ 2А, ймовірно, найбільше відповідає за серотоніновий синдром. Частота випадків серотонінового синдрому та його клінічна діагностика збільшились у зв’язку зі зростанням вживання препаратів із серотонергічною дією, зокрема, «специфічних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну», які використовуються для лікування депресії. Синдром серотоніну може виникнути через терапевтичне використання або передозування одного препарату, що впливає на зворотне захоплення серотоніну. Згідно з однією з оцінок ≈ 16% випадків передозування може призвести до даного синдрому. Найважчі випадки серотонінового синдрому виникають у результаті взаємодії з іншими лікарськими препаратами, особливо за участі інгібітора моноаміноксидази та препаратів, що блокують системи цитохрому Р450.

Щонайменше 5 основних взаємодій про-серотонергічних препаратів спричинюють серотоніновий синдром.
1. Зниження розщеплення серотоніну (наприклад, інгібітори моноаміноксидази, які застосовуються в психіатрії).
2. Зниження зворотного захоплення серотоніну (наприклад, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефріну, трициклічні антидепресанти, кокаїн, декстрометорфан, меперидин та інші опіоїдні анальгетики).
3. Прекурсори серотоніну або агоністи (наприклад, Л-триптофан, ЛСД).
4. Збільшення виділення серотоніну або інтенсивності його дії (наприклад, амфетаміни, катіонес, «екстазі МДМА», міртазапін, буспірон, літій).
5. Агоністи дофаміну (наприклад, амантадин, бромокриптин, бупропіон).
Діагноз ставиться за характерними клінічними даними та історією вживання медичних препаратів. Ніяких конкретних лабораторних тестів! Ключова діагностична тріада — спектр нейрозбуд­ження — нервово-м’язова гіперактивність (гіперрефлексія, посмикування м’язів, міоклонус, тремор і ригідність. Виявлені діапазони по нижніх кінцівках можуть переважати в першу чергу), автономна гіперактивність (гіперпірексія, тахікардія, потовиділення) та зміни психічного стану (збудження, тривожність, сплутаність свідомості, гіпоманії). Приблизно у 60% пацієнтів вже після 6 годин з моменту першого використання ліків, передозування або зміни дозування присутній серотоніновий синдром.

Лікування серотонінового синдрому наступне. В першу чергу, потрібно відмінити всі серотонергетичні препарати. Далі тактика залежить від складності стану. При легкій токсичності призначають гідратацію та бензодіазепіни. При помірній токсичності — гідратацію, бензодіазепіни, пасивні та активні охолодження в міру необхідності. У випадку важкої токсичності — всі попередні заходи поєднують із хлорпромазином (100-400 мг внутрішньовенно або внутрішньом’язово протягом перших 2 годин).

Антикоагуляція через дабігатран

Історія хвороби: після падіння вдома 83-річний чоловік знаходився під наглядом у відділенні реанімації та інтенсивної терапії. За місяць до того йому поставили діагноз «Фібриляція передсердь» і він почав приймати дабігатран 150 мг перорально двічі на день.
Обстеження на момент госпіталізації: первинна оцінка по шкалі коми Глазго (GCS) = 15; МНВ (міжнародне нормалізаційне відношення) = 1,4; ПІ(протромбіновий індекс) — 17,2 секунди (норма 12-15,5); ЧТЧ (частковий тромбопластиновий час) — 43 секунди (норма 24-35); кількість тромбоцитів — нормальна — 271; тромбіновий час > 150 секунд (норма 14,7-19,5). Безконт­растна комп’ютерна томографія голови, зроблена у відділенні реанімації та інтенсивної терапії, показала тимчасовий інтрапаренхіматозний крововилив правої півкулі на тлі субдурального крововиливу і субарахноїдального крововиливу (зліва), а також субарахноїдальну кровотечу лівої лобної долі (справа).

Через дві години після госпіталізації пацієнт був здатен говорити з порушеннями артикуляції, однак жваво виконував команди. Безконтрастна комп’ютерна томографія через 2,5 години після госпіталізації показала прог­ресію крововиливу. У зв’язку з цим пацієнтові ввели дозу рекомбінантного Фактора VII відповідно до його маси тіла. Психічний статус продовжував гіршати, тому пацієнту провели невідкладну ендотрахеальну інтубацію. Безконтрастна комп’ютерна томографія, отримана через 6 годин після госпіталізації, показала прогрес інтрацеребральної кровотечі зі зміщенням серединних структур на 7 мм та потоншення стінок лівого шлуночка. Після довгої дискусії з сім’єю пацієнта стосовного його невтішного неврологічного прогнозу було прийнято рішення просто забезпечити належний догляд. Пацієнт невдовзі після того помер.

Дабігатран — перший за 50 років пероральний антикоагулянт — альтернатива варфарину. Це прямий інгібітор тромбіна, схвалений у США у 2010 р. для запобігання емболічному інсульту в пацієнтів із неклапанною фібриля­цією передсердь. Препарат також схвалений в інших країнах для профілактики венозного тромбоемболізму. Переваги дабігатрану порівняно з варфарином у тому, що він не метаболізується печінковими мікросомами цитохрому Р450, тому взаємодії з іншими препаратами та продуктами харчування — рідкісні випадки. Стандартне дозування двічі на день не вимагає регулярних аналізів крові з метою моніторингу чи регулювання дозування, якщо функція нирок стабільна.

Дослідження RE-LY порівняло дози дабігатрану 150 мг (двічі на день) чи 110 мг варфарину в пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. Рандомізоване дослідження включало 18 113 пацієнтів, середній вік яких становив 71,5 року. Дослідження тривало 2 роки. Дабігатран 150 мг двічі на день показав кращі результати, ніж варфарин, у зменшенні захворюваності на інсульти та системну емболію. Окрім цього дозування дабігатрану дали кращі результати, ніж варфарин, у зменшенні зах­ворюваності на геморагічний інсульт. Дабігатран 150 більшою мірою зменшив ризики виникнення інсультів та системної емболії, ніж дабігатран 110, але спричинив більше кровотеч.

Управлінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США було схвалено лише дозування
150 мг, оскільки більший відсоток зменшення інсультів є важливішим, ніж незначне збільшення кровотеч, яке спостерігалося при дозуванні 150 мг порівняно з 110 мг (57% пацієнтів з обширними крововиливами, які приймали дабігатран, зрештою відновили прийом лікарського засобу). Дабігатран виводиться з сечею на 80%, тому пацієнтам із кліренсом креатиніну рекомендується зменшення дози до 75 мг двічі на день. Коли під час дослідження RE-LY траплялися випадки внутрішньочерепного крововиливу, відсоток смертності був близьким у всіх підгрупах (коефіцієнт смертності ≈ 37%).
Використання дабігатрану має певні клінічні труднощі. По-перше, через моніторинг антикоагуляції: протромбіновий індекс не корисний; частковий тромбопластиновий час (ЧТЧ) — якісний показник антикоагуляції — зростає лінійно зі збільшенням дабігатрану до терапевтичного діапазону, але потім ефект не змінюється. Окрім цього, тромбіновий час — це кількісна міра ефекту дабігатрану, але систематичні аналізи в більшості лабораторій надто чутливі. Розведений тромбіновий час (плазма, розведена 1:8) — аналіз «Набір тромбінових інгібіторів гемоклот з калібратором дабігатрану Hyphen BioMed», який вимірює тромбіновий час і рівень дабігатрану в пацієнтів. Але цей аналіз недоступний ще навіть у США.

Лікування геморагічних ускладнень у пацієнтів, які приймали дабігатран, складне. Препарат на відміну від варфарину не має антидотів чи перевірених методів, щоб інвертувати антикоагуляцію. Не варто очікувати покращень від свіжозамороженої плазми, кріопреципітата чи вітаміну К. Доступні лише засоби підтримки: активоване вугілля для запобігання абсорбуванню та гемодіаліз, оскільки дабігатран виводиться через нирки. Специфічний антидот дабігатрану — FAB-фрагмент, отриманий з моноклонального антитіла, на даний час знаходиться в клінічних дослідженнях.

Вплив статинів на когнітивну функцію

Історія хвороби: 64-річному пацієнтові з анамнезом стабільного біполярного розладу та дисліпідемії призначено симвастатин (40 мг перорально на день). Його діагностичний показник психічного стану (Mini-Mental Status Examination — MMSE) до початку лікування становив 30/30. Через тиждень він почав скаржитись на проблеми з коротко- та довгостроковою пам’яттю, сталістю уваги та концентрацією. Його показник MMSE знизився до 27. Були виявлені незначні відхилення у виконанні звичних дій: купання, догляд за собою та купівля товарів у магазині. Прийом симвастатину було припинено та пацієнт щотижня проходив медичний огляд. Через шість тижнів стан його пам’яті відновився. Показник MMSE повернувся до 30. За згоди пацієнта йому повторно призначили симвастатин у дозі 20 мг перорально на день. Знову з’явилися проблеми з пам’яттю та показник MMSE знизився до 28. Прийом симвастатину було припинено. Його когнітивний стан та функції повернулись до норми через 4 тижні.

28 лютого 2012 року з’явилися нові вимоги щодо маркування лікарських засобів — статинів. «Втрата пам’яті була зареєстрована як явище, спричинене прийомом статинів. Ці явища загалом не мали серйозного характеру та проходили після припинення прийому лікарського засобу». На веб-сайті FDA з’явилося наступне повідомлення: «Що мають зробити пацієнти в разі остраху того, що прийом статинів може затуманити їхнє мислення? Звернутися до свого лікаря! Не припиняти прийом препарату — наслідки для вашого серця можуть бути куди гіршими».

Американська Асоціація кардіологів та Американська Асоціація вивчення інсульту настійно рекомендують застосування статинів для первинної профілактики ішемічного інсульту в пацієнтів із ішемічною хворобою серця чи за умов високого ризику, наприклад, діабету. Також рекомендують застосування статинів для вторинної профілактики інсульту чи транзиторної ішемічної атаки. За підрахунками, у 2010 році кожен 4-й американець у віці старше 45 років приймав статини і цей показник може зрости з огляду на останні рекомендації Американської Асоціації кардіологів (листопад 2013 року). Додатково до статинів, що продаються за рецептом, харчові добавки з вмістом «червоного ферментованого рису» також зменшують рівень холестерину ЛПНЩ, що доведено рандомізованими дослідженнями із контрольною групою плацебо. «Червоний ферментований рис», який давно зас­тосовується в китайській традиційній медицині, отримують вирощуванням дріжджів Monascus purpureus на рисі. Це дає сполуки, що називаються «монаколіни» та містять монаколін К, який є ідентичним ловастатину. Крім того, сьогодні існує багато інших монаколінів з можливою фармакологічною дією. Більше 100 видів добавок із червоним ферментованим рисом продаються без рецепта в США, до того ж вони продаються і в Україні.

Загалом, даних, що не підтверджують вплив статинів на когнітивну функцію (як негативний, так і позитивний), немає. Тим не менш, статини забезпечують значні вигоди щодо первинної та вторинної профілактики серцево-судинних і церебрально-судинних зах­ворювань. Можливо, що несприятлива дія статинів на когнітивну функцію може відбуватися як ідіосинкратична реакція в невеликій підгрупі пацієнтів з генетичною або іншою схильністю. Теоретична основа несприятливої дії статинів на когнітивні процеси пояснюється наступним чином: статини можуть зменшувати кількість коферменту-Q10, потрібного для мітохондріальної функції.

Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ»
Доповідь звучала у рамках науково-практичної Конференції з міжнародною участю «Медична реабілітація у практиці лікаря-інтерніста: сучасні методи використання рефлексотерапії». Дякуємо організаторам заходу та особисто професору Мурашко Н.К. за допомогу в підготовці матеріалу.