Побічні ефекти від прийому препаратів залишаються платою за сучасну медицину і лихом, із яким лікар вимушений миритися. Проте не завжди це аксіома. Адже чим довше лікарські засоби знаходяться в обігу, тим більше про них накопичується інформації. Відповідно, розширюються можливості медицини протидіяти небажаним проявам — достатньо лише дотримуватися інструкції, рекомендованих доз і цікавитися новинами науки щодо використовуваних ліків. Зокрема, багато питань сьогодні накопичилося до інгібіторів протонної помпи (ІПП) — одного з найважливіших класів лікарських засобів в арсеналі гастроентеролога.
FDA попереджає
Пильну увагу до себе ІПП привернули у 2010 р. — саме тоді з’явилося попередження FDA (Управління з контролю за продуктами і ліками США) про підвищений ризик переломів стегна, зап’ястя і хребта при тривалому або у великих дозах прийомі препаратів згаданого класу. Звичайно, це викликало хвилю досліджень, здебільшого ініційованих виробниками ІПП, які проводилися з метою довести їх «невинуватість».
Але у 2012 р. вийшло нове попередження FDA — цього разу воно містило інформацію, згідно з якою терапія ІПП, можливо, збільшує ризик Clostridium difficile-асоційованої діареї.
Ігнорувати небезпеку надалі стало неможливим. З іншого боку, незважаючи на деякі ризики, пов’язані з прийомом ІПП, очевидно, що у найближчому майбутньому вони залишатимуться основними засобами кислотосупресії для лікування кислотозалежних захворювань. Отже, єдиний вихід — розібратися у ситуації і з’ясувати, як її можна покращити.
Складні узи
На цей час при тривалому прийомі ІПП у ряді випадків відмічаються такі небажані ефекти, як переломи, дисбіоз кишечнику, пневмонії, міжлікарняні взаємодії, порушення обміну речовин, а також синдром відміни.
Опубліковано наукові роботи, згідно з якими прийом ІПП у дозі ≥ 1 г асоційовано з підвищенням ризику переломів стегнової кістки на 20-62%. Ризик виникнення вертебральних переломів при прийомі ІПП сягає 40-60%. І він значно підвищується, якщо препарати приймати 3 й більше років.
«Можливі причини зниження щільності кісток при тривалому прийомі ІПП повністю ще не вивчені, й автори, які намагаються пов’язати переломи з впливом ІПП на склад кісткової тканини, зокрема, з явищем остеопорозу, визнають, що необхідні глибші дослідження, щоб зрозуміти цей зв’язок. Але сьогодні вже не викликає сумнівів те, що існує залежність побічних ефектів від високих доз, які, згідно з рекомендаціями останніх років, збільшилися в 1,5-2 рази», — розповіла Галина Фадєєнко, доктор
медичних наук, професор ДУ «Національний інститут загальної терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України».
Вона також навела цифри статистики стосовно дисбіозу кишечнику, що виражається у діареях, асоційованих із Clostridium difficile. Масштабне дослідження показало, що пацієнти (101 796 сіб), які протягом 5 років неодноразово перебували у стаціонарі і приймали ІПП, ставали джерелом внутрішньолікарняної інфекції C.difficile.
Але якщо зв’язок ІПП з дисбіозом поки що не має прямих доказів, то захворюваність на позалікарняну пневмонію при прийомі згаданого класу препаратів достовірно складає 2,45%, у той час як без ІПП цей показник дорівнює 0,6%, що підтверджують результати дослідження за участю 364 683 пацієнтів.
Щодо внутрішньолікарняної пневмонії, то дослідження (GPRD, Dublin et al.) показують: серед 63 878 пацієнтів стаціонару, з яких 52% отримували ІПП, захворювання спостерігалося у 4,9% випадку під час кислотосупресії проти 2% — без неї. Встановлено прямий взаємозв’язок між захворюваністю на пневмонію та дозою ІПП — чим вищою вона є, тим більший ризик отримати загрозливий побічний ефект, особливо в ослаблених пацієнтів.
Суттєві мінуси
Під час лікування потрібно також враховувати міжлікарські взаємодії ІПП, зокрема, з прямими антикоагулянтами. Крім того, на тлі прийому ІПП виявлено зниження дії клопідогрелю, а також ацетилсаліцилової кислоти.
«У пацієнтів із гострим коронарним синдромом одночасний прийом клопідогрелю та ІПП пов’язаний із підвищенням ризику серцево-судинних розладів і повторної госпіталізації. FDA застерігає щодо одночасного прийому препаратів, які блокують CYP 2C19, і клопідогрелю. У дослідженні за участю 19 925 пацієнтів одночасний прийом ІПП й ацетилсаліцилової кислоти супроводжувався ризиком розвитку ускладнень або смерті. Також спостерігалася активізація антикоагуляції з кумарином під час прийому ІПП за рахунок конкурентного блокування CYP 2C19», — поділилася інформацією Г. Фадєєнко.
Порушення обміну речовин, що спостерігалися під час терапії ІПП, — це вплив на мінеральний обмін, а також на обмін вітамінів та заліза. Доведено, що прийом ІПП сприяє виникненню стійкості до лікування гіпомагнієм за рахунок гальмування засвоєння магнію. Після відміни ІПП або їх заміни на Н2-блокатори рівень магнію протягом 1-2 тижнів відновлювався до норми. Відомі сімейні випадки гіпомагніємії, пов’язані з гомозиготними мутаціями TRPM6. Вплив ІПП на ці механізми всмоктування невідомий.
«Для виявлення механізмів, що лежать в основі зв’язку між ІПП та гіпомагніємією, необхідні подальші дослідження. Ці дані дозволять виявити групу ризику до початку лікування», — відзначила Г. Фадєєнко.
Також під час лікування ІПП відмічалося зниження вмісту вітаміну В12 і заліза у крові, що пов’язано з кислотосупресією і гіпоацедозністю.
У групі пацієнтів з синдромом Золлінгера-Еллісона тривале лікування ІПП (у середньому 6 років) не було пов’язано зі зниженням запасів заліза в організмі і його дефіцитом. Але у хворих зі спадковим гемохроматозом виявлено суттєве зниження всмоктування негемного заліза після короткого курсу ІПП, а також суттєве скорочення частоти флеботомій під час тривалого лікування цим класом препаратів.
Нарешті, в окремих випадках після прийому ІПП з’являється синдром відміни, що включає гіперацидність, посилення симптомів хвороби і навіть психологічну «залежність».
Наприклад, посилення симптомів може спричинити відміна ІПП при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі. Іноді зустрічається явище гіперацидності: у добровольців без рефлюксу спостерігалися симптоми рефлюксу мінімум 4 тижні. У деяких пацієнтів виявлено певну форму «залежності» від ІПП, що обумовлює довготривалу супресивну терапію.
Уважність до деталей
Існує декілька шляхів мінімізації небажаних ефектів від прийому ІПП.
Перший та очевидний — це контроль лікування, який включає досягнення комплаєнсу, своєчасну корекцію дози ІПП і тривалості терапії.
«Під час вирішення питання щодо продовження лікування ІПП при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі потрібно базуватися не лише на суб’єктивних даних, на кшталт відчуття пацієнта, але й на результатах інструментальних методів. Відміну ІПП, незалежно від її причин, бажано робити поступово. Це дозволить запобігти синдрому «рикошету» й допоможе захистити пацієнта», — попередила Наталія Харченко, головний гастроентеролог України, член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор.
Також велике значення для мінімізації побічних ефектів мають профілактичні заходи. Це, по-перше, зниження ризику переломів, яке можливе за рахунок збільшення споживання кальцію, краще у розчинній формі, у складі їжі, наприклад, вживання молочних продуктів або препаратів кальцію. По-друге, потрібне зниження ризику розвитку інфекції (пневмонії, кишкової) за допомогою додаткового призначення спеціальних пробіотиків, у тому числі і для профілактики дисбіозу. Також важливим є своєчасне виявлення дефіциту вітаміну В12 — необхідна перевірка його рівня у всіх пацієнтів похилого віку.
Нарешті, абревіатура ІПП сьогодні охоплює декілька діючих речовин, що дає змогу обирати препарат «під конкретне завдання». Спеціалісти радять звертати увагу на такі показники, як селективність (чим вона є вищою, тим краще), ступінь кислотосупресії, доведена відсутність або мінімум міжлікарських взаємодій.
«Висока рН-селективність є перевагою. При низькій селективності крім парієнтальних клітин мішенями стають інші клітини, у яких продукується Н+ / К + АТФаза — епітелій дистальної кишки, жовчних ходів, ниркових канальців, рогівки, судинний ендотелій гладких м’язів, мітохондрії серця і печінки, остеобласти, нейтрофіли, макрофаги, лімфоцити тощо, що може стати причиною побічних реакцій», — пояснила Г. Фадєєнко.
Якщо робити все правильно…
Взагалі проблема побічних реакцій ІПП — це наочний приклад того, що буває, коли у гонитві за ефективністю спеціалісти забувають про безпеку. Адже більшість небажаних ефектів з’явилися як відповідь на збільшення доз і тривалості лікування ІПП або як наслідок нераціонального лікування.
Відомо, що кожен другий-третій пацієнт разом з ІПП отримує інші медикаменти для лікування супутнього захворювання. Чим більше препаратів приймає хворий, тим вищою є вірогідність взаємодії між ними. І коли при прийомі двох препаратів ризик — 6%, при прийомі 5-6 засобів він підвищується до 60-80%.
Але якщо не вдаватися до сумнівних експериментів, згадані ліки характеризуються доброю переносністю, при короткому курсі лікування (до 12 тижнів) частота і виразність побічних реакцій не відрізняються від таких на тлі прийому плацебо.
Марина ЧІБІСОВА, «ВЗ»
