Лікарські ураження печінки часто залишаються загадкою для лікаря-практика. Перш за все тому, що дуже складно відрізнити їх від захворювання. До того ж проблема не надто поширена: у загальній структурі побічних ефектів від прийому препаратів гепатотоксичність складає лише 10%. Однак якщо перевести відсотки у кількість життів, це не так уже й мало. І щоб допомогти таким пацієнтам, потрібно розуміти етіологію і механізми розвитку захворювання, які останніми роками розглядаються медичною наукою в дещо інших аспектах.
Небезпечний маскарад
Якщо продовжувати тему відсотків, то, за різними даними, загальна частота медикаментозного ураження печінки складає від 1:1000 до 1:100 000. На сьогодні лікарська гепатотоксичність — це 30% пацієнтів із гострим гепатитом, 10% усіх консультацій гепатологів, 1% усіх медичних випадків. Також медикаментозні ураження печінки складають 50% у загальній структурі гострої жовтухи, є основною причиною гострої печінкової недостатності й у першу чергу через них найчастіше відбувається відкликання і вилучення препаратів з обігу.
Складність діагностики таких уражень печінки полягає в тому, що дуже часто вони перебігають під маскою різних гепатопатій і не мають характерної клінічної картини.
«У нас був хворий, який протягом 6 місяців приймав анаболіки, після чого в нього з’явився шкірний свербіж, що став нестерпним. До нас він поступив із підозрою на пухлину підшлункової залози. Але обстеження не виявило суттєвих змін у залозі, проте під час візуалізації зображень їх знайшли в печінці. Була проведена біопсія печінки. Жовчний каналець хворого нібито полисів — усі мікроворсинки звалилися у каналець, тобто рух жовчі повністю змінився. І цей медикаментозний холестаз надалі набув хронічного перебігу», — представила клінічний випадок Світлана Подимова (Москва), професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Першого Московського державного медичного університету імені І.М. Сєченова, заслужений діяч науки РФ, доктор медичних наук.
Вибірковий постріл
Те, що проблема набула такої актуальності останнім часом, пов’язано, перш за все, з налагодженою статистикою. Випадки стали частіше реєструватися, а відтак лікарям легше визначитися з ліками, які особливо агресивно «налаштовані» по відношенню до печінки, і з’ясувати причини цього явища.
Очолюють перелік ліків, безконтрольний прийом яких найчастіше викликає ураження печінки, нестероїдні протизапальні препарати, далі йдуть антибактеріальні, антипсихотропні лікарські засоби, і, що особливо підкреслюють спеціалісти, препарати на основі лікарських рослин. Останній клас традиційно вважається найнебезпечнішим, тому його участь у патологічному процесі потребує окремих досліджень.
У шпиталі de Santa Maria (Лісабон, Португалія) протягом 1998-2008 рр. проводилося дослідження за участі 86 хворих, із них 46 (53,5%) — чоловіки, середній вік — 53,2±20,3 років. Клінічними симптомами були жовтуха (60,5%) та нудота (26,1%), у частини пацієнтів захворювання перебігало без симптомів (11,6%). Згідно з результатами дослідження, у 10 випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність на тлі прийому туберкулостатиків. Від нестероїдних протизапальних засобів постраждали 20,9% хворих, від антибактеріальних препаратів — 17,4%, антипсихотропних — 8,1%, нарешті, гепатотоксичність у результаті зловживання трав’яними препаратами виявлено у 5,8%. Важливо, що 3 випадки лікарської гепатотоксичності закінчилися летально, 2 випадки — трансплантацією і лише у 5 випадках вдалося досягти повного одужання.
«Здавалося б, велика кількість хворих приймає згадані препарати, але не так часто зустрічається лікарське ураження печінки. Річ у тім, що реакція на той чи інший засіб залежить, перш за все, від початкового стану печінки, а також від генетичних особливостей організму, про що свідчать останні дослідження. І, звичайно, завжди потрібно вивчати інструкцію препаратів, де чітко прописані ефекти метаболізму лікарського засобу при першому проходженні через печінку», — розповів Ігор Скрипник, завідувач кафедри внутрішньої медицини №1 з професійними хворобами Української медичної стоматологічної академії, доктор медичних наук, професор.
Корисно не для всіх
Сьогодні вже доведено: генетичний дефіцит ферментів, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, обумовлює чутливість до ліків, а також дефіцит секреторного імуноглобуліну А, що регулює функцію найдрібніших жовчних протоків, викликаючи при цьому підвищення чутливості до лікарських засобів і затяжні холестази.
«Аналізуючи лікарську гепатотоксичність, можна сказати, що лідируючу позицію посідає амоксицилін/клавуланова кислота переважно саме за рахунок клавуланової кислоти, що доведено. При цьому зустрічаються як гепатоцелюлярні, так і змішані ураження. Негативним чинником також є наявність гепатиту С. HCV-інфекція індукує цитоліз, опосередковано збільшує чутливість печінки до деяких препаратів, HCV core protein знижує внутрішньоклітинний запас глутатіону», — зазначив І. Скрипник.
Транспортний колапс
Окрім того, велике значення набуває вивчення гепатотранспортерів, які показують, за рахунок чого розвивається лікарське ураження печінки. Згідно з останніми дослідженнями 2009 р., поширеними чинниками ризику є порушення в системі транспорту В 11, який бере участь у «перевезенні» жовчних кислот, що зумовлює розвиток таких станів, як печінковий холестаз вагітних і лікарський гепатит, а також нестача транспортера В 4, який відповідає за транспорт фосфоліпідів, сприяє розвитку внутрішньопечінкового холестазу та некомпенсованого цирозу.
«Зрушення, які відбулися у розумінні лікарських уражень печінки, зокрема, внутрішньопечінкового холестазу, пов’язані саме з вивченням їх молекулярного рівня. Відомо, що процес «руху» речовин починається з транспортерів, які завідують надходженням прямого та непрямого білірубіну та зв’язаних і незв’язаних жовчних кислот. Надалі плинність жовчі забезпечують гепатоцити, потім у процес включаються транспортери, у компетенції яких — виділення жовчі у жовчний каналець. Саме вони відповідальні за випадки множинної лікарської стійкості. Наприклад, неефективність хіміотерапії пояснюється неповноцінністю цих транспортерів. Якби була можливість діяти на них хоча б на рівні експерименту, можна було б вплинути і на перебіг холестазу. На жаль, у клінічній практиці це поки що не вдається», — розповіла С. Подимова.
Проте, за словами спеціаліста, наука знайшла «обхідні шляхи». Виявилося, що змінення проникності базолатеральної, синусоїдальної, каналікулярної мембран дуже впливає на функції транспортерів жовчі, і це обумовило патогенетичний підхід до терапії лікарських уражень печінки.
Негативний вплив лікарських засобів на стан печінки залежить також від того, як працює везикулярний транспорт жовчі: якщо порушується цитоскелет гепатитів, відбувається ураження мікротрубочок. У випадку патології мікрофіламенти руйнуються, жовчний каналець не в змозі розширитися, коли це необхідно. Міжклітинні контакти порушуються, і жовч виходить назовні.
«Такі механізми ураження, як змінення ліпідного складу, зниження плинності мембран і порушення функції Na+/K+АТФ-помпи мають вирішальне значення при лікарському холестазі. Ураження мікротрубочок, яке буває під час терапії нейролептиками, протитуберкульозними, протипухлинними препаратами, це також порушення везикулярного транспорту жовчі», — пояснила С. Подимова.
Пусковий механізм
Основними патогенетичними механізмами медикаментозних уражень печінки є:
1. синтез ацетил-парабензохіноніміну з парацетамолу;
2. дисбаланс гомеостазу Са внутрішньоклітинно, через що відбувається порушення збірки фібрилактину на поверхні гепатоциту;
3. токсичні метаболіти мігрують на клітинну поверхню гепатоциту — антигенна мішень для Т-лімфоцитів;
4. активація апоптозу — рецептор TNF-альфа або FAS, через що відбувається підвищення каскад каспаз;
5. мітохондріальні дисфункції.
«Говорячи про нові патогенетичні механізми розвитку лікарської гепатотоксичності, слід зауважити, що до них відноситься, як і при алкогольному ураженні, експресія цитохрому Р 450, що обумовлює швидкий метаболізм лікарських засобів і викликає ураження печінки. Велике значення має дисбаланс гомеостазу внутрішньоклітинного кальцію, що спричиняє порушення на поверхні гепатоциту, а також мітохондріальні дисфункції», — підкреслив І. Скрипник.
Лікування: що нового?
Отже, враховуючи складність виявлення та «примхливість» перебігу хвороби, тактика лікаря при медикаментозних ураженнях печінки повинна бути багатогранною.
Перш за все спеціаліст має оцінити тип ураження — гепатоцелюлярний, холестатичний чи змішаний. Обов’язково потрібно виключити інші причини, адже медикаментозне ураження можна переплутати з автоімунним гепатитом (еозинофілія, змішаний тип без ураження біліарного тракту, що можна перевірити за допомогою УЗД), цитомегаловірусом і вірусом Епштейна-Барра (CMV і EBV, в осіб молодого віку при стійкому розвитку синдрому цитолізу). Також важливо пам’ятати, що на ранній стадії інфікування маркери вірусних гепатитів помилково негативні, тому їх також легко прийняти за медикаментозне ураження.
Надалі потрібно визначити тяжкість ураження, керуючись досяжними показниками, зокрема такими, як аналіз крові, білірубіну, біохімія крові й оцінка протромбованого часу. Про наявність лікарської гепатотоксичності говорять такі результати:
• лейкоцити підвищені або знижені, тромбоцитопенія;
• підвищений білірубін;
• знижений альбумін, знижений рівень ХЕ і ХС;
• знижений прямий білірубін або загальний білірубін;
• подовження ПТЧ-МНВ.
Взагалі обстеження при підозрі на медикаментозно-індуковані ураження печінки включають клінічний аналіз крові та біохімію крові з оцінкою процесів детоксикації, коагуляційні, серологічні тести, вірусні маркери, хоча б скринінгові, а також УЗД черевної порожнини.
Природно, свої особливості мають і принципи терапії лікарської гепатотоксичності. Перш за все це, звичайно, негайна відміна препарату, який може бути причиною. При тяжких алергійних реакціях рекомендують призначати кортикостероїди. Якщо має місце гепатоцелюлярний тип ураження, застосовують гепатопротектори з мембраностабілізуючим ефектом.
«Вибір гепатопротектора й тактика ведення здійснюються залежно від типу лікарського ураження печінки. Потрібно провести ретельне опитування, оскільки можуть бути відстрочені реакції, коли пацієнт уже 3 місяці не приймає препарат, а наприкінці цього періоду розвивається медикаментозне ураження печінки — адже середня тривалість часу до моменту появи побічної реакції може становити від 5 до 90 днів», — порадив І. Скрипник.
Холестатичні ураження печінки — це показання до призначення урсодезоксихолевої кислоти, адеметіоніну. Принциповий момент, про який повинен знати лікар, — специфічних антидотів для лікування тяжких гепатотоксичних реакцій не існує, крім, хіба що, N-ацетилцистеїну (донатору вільної SH-групи), і тільки в перші години після передозування парацетамолом.
Велику складність становить лікування медикаментозних уражень печінки у пацієнтів із туберкульозом. Адже якщо причиною гепатотоксичності став протитуберкульозний препарат, то знайти йому заміну буде важко, особливо враховуючи нестачу ефективних засобів у масштабі світу і, зокрема, України — адже не новина, що у нашій країні статистика щодо захворюваності на туберкульоз дуже сумна.
«Останніми роками з’явилися й деякі нові концепції лікування медикаментозно-індукованих уражень печінки. Наприклад, мітохондріальна терапія спрямована на активацію функцій мітохондрій: збільшення бета-окиснення жирних кислот, інгібування пероксидного окиснення ліпопротеїнів, нормалізацію метаболізму глюкози, а також підвищення енергетичного потенціалу АТФ. Вважається, що засоби, які відновлюють порушену функцію мітохондрій, нормалізують імунну відповідь та ензимну систему в гепатоциті. Перспективний напрям у гепатології — використання фітопрепаратів, які дають мінімізацію побічних дій, можливість тривалого застосування, значний діапазон та «м’якість» впливу», — розповів І. Скрипник.
Попередити та захистити
Оскільки лікування медикаментозних уражень печінки через складнощі діагностики нерідко має непередбачений результат, особливу роль тут відіграє профілактика гепатотоксичних реакцій. Попередити нераціональне застосування лікарських засобів лікар поки що не в змозі. Тому спеціалісти вважають, що починати потрібно з ідентифікації гепатотоксичності в передреєстраційних дослідженнях нових лікарських речовин і в клінічній практиці. Також важливо здійснювати контроль небажаних реакцій з боку печінки у конкретних хворих (регулярний контроль АлАт і АсАТ — щомісяця протягом перших 6 міс. і своєчасна відміна препарату при порушенні печінкових проб). Під час прийому ізоніазиду, антиретровірусних і протипухлинних засобів потрібне одночасне призначення гепатопротекторних засобів. Саме обґрунтоване профілактичне призначення часто може врятувати життя.
Якщо дивитись на речі реально, доводиться визнати: ретельне вивчення лікарських засобів у доклінічних і клінічних дослідженнях не дозволяє запобігти появі на ринку препаратів із гепатотоксичними побічними ефектами. Тому забезпечення пацієнта безпечними й ефективними медикаментами залишається справою лікаря. Від того, наскільки уважно він вивчатиме інструкцію до призначуваних ліків, врешті-решт і залежить, чи збільшуватиметься статистика лікарських уражень печінки у нашій країні.
Марина ЧІБІСОВА, «ВЗ»
