Бронхіальна астма — одне з найпоширеніших хронічних захворювань, на яке страждають понад 300 млн пацієнтів усіх вікових груп в усьому світі. Рівень смертності серед хворих на астму в Україні є одним з найвищих у Європі: 0,7 на 100 тис. населення віком від 5 до 34 років. Тому зрозуміло, що вчені активно шукають панацею від цього лиха.
Головне завдання при лікування бронхіальної астми – взяти під контроль. Більшість пацієнтів, які страждають на бронхіальну астму (БА), добре відповідають на традиційну терапію інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС) у вигляді монопрепаратів або у комбінації з b2-агоністами тривалої дії (БАТД) і/або антагоністами лейкотрієнових рецепторів (АЛР). За умови дотримання оптимальної прихильності та правильної техніки інгаляції досягається та підтримується контроль за захворюванням. Однак у 5-10% хворих реєструють тяжку БА. Ці пацієнти, як правило, рефрактерні до традиційної терапії: у них спостерігається висока частота загострень, незапланованих візитів до лікаря, звернень за невідкладною медичною допомогою та госпіталізацій. Саме тяжка БА «з’їдає» 50% усіх економічних ресурсів, призначених на боротьбу із захворюванням у цілому.
За останні 20 років стався прорив у галузі біологічної терапії тяжкої БА за допомогою молекул моноклональних антитіл. Три біологічні препарати (омалізумаб, меполізумаб і реслізумаб) уже схвалені до використання у звичайній клінічній практиці в низці країн, а омалізумаб успішно застосовують повсюдно, у тому числі й в Україні.
Тяжка БА: патогенез і фенотип
Відповідно до сучасних уявлень і міжнародних рекомендацій, тяжка БА — це астма, яка потребує лікування, що відповідає 4-5-му щаблям терапії за GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальна ініціатива з бронхіальної астми): високі дози ІГКС у поєднанні з БАТД або АЛР/теофіліном у попередній рік або застосування системних ГКС протягом шести місяців чи більше попереднього року для досягнення і збереження контролю за недугою, а також така, що залишається неконтрольованою, незважаючи на цю терапію.
При цьому перебіг контрольованої тяжкої БА погіршується в разі зниження високих доз ІГКС або системних ГКС (чи біологічних препаратів), а неконтрольована БА визначається наявністю принаймні однієї з наведених нижче ознак:
- поганий контроль симптомів: Asthma Control Questionnaire (ACQ) >1,5; Asthma Control Test (ACT) <20 (або відсутність контролю згідно з критеріями GINA);
- часті тяжкі загострення БА: 2 курси системних ГКС і більше (тривалістю понад 3 дні кожен) за попередній рік;
- тяжкі загострення: принаймні одна госпіталізація, перебування у відділенні інтенсивної терапії або механічна вентиляція за попередній рік;
- обмеження прохідності бронхів: обсяг форсованого видиху за 1-у секунду (ОФВ1) <80% належного.
Важливою умовою верифікації тяжкої БА є виключення альтернативних діагнозів, низької прихильності до призначеної терапії та неправильної техніки інгаляції.
Тяжка БА, як, утім, і БА в цілому, неоднорідна. Аналіз неінвазивних маркерів запалення (клітинний склад індукованого мокротиння, еозинофілія крові, рівень оксиду азоту у видихуваному повітрі — NOex) у цій категорії хворих дає підстави виділити біологічні фенотипи цього виду астми: еозинофільний, нейтрофільний та малогранулоцитарний. Підвищення рівня еозинофілів у дихальних шляхах є характерною ознакою БА. Ще в 1992 році J. Bousquet і співавт. показали: еозинофільне запалення в дихальних шляхах корелює із тяжкістю БА. Еозинофіли впливають на розвиток тканин, гомеостаз і процеси репарації, регулюють імунну відповідь і виявляють прозапальні ефекторні функції. Еозинофілія мокротиння безпосередньо пов’язана з вираженістю симптомів, тяжкістю БА і зниженням функції легень. У згаданому дослідженні виявлено зв’язок еозинофілії дихальних шляхів із загостреннями БА: у пацієнтів із частими загостреннями недуги визначали високий рівень еозинофілів у мокротинні (більше 25%), незважаючи на застосування високих доз ІГКС (понад 2000 мкг беклометазону дипропіонату).
У європейському проекті U-BIOPRED, мета якого — ідентифікувати й охарактеризувати фенотип тяжкої БА у дітей і дорослих, встановлено домінування еозинофільного запалення в дорослих пацієнтів із тяжкою БА: і в тих, хто не палить, і у колишніх або активних курців. У хворих із тяжким перебігом БА (у 311 осіб, які не палять, і 110 активних/колишніх курців) порівняно з пацієнтами з легким або середнім ступенем тяжкості БА симптоми хвороби були вираженішими, загострення виникали частіше (2,5 загострення порівняно з 0,4 за попередні 12 місяців), нижчою була якість життя і вищим — рівень тривоги та депресії.
Крім високих доз комбінованої терапії ІГКС/БАТД для пацієнтів з тяжкою БА розроблено додаткове лікування: тіотропій і біологічні препарати, зокрема гуманізовані моноклональні антитіла до імуноглобуліну E (омалізумаб) і гуманізовані моноклональні антитіла до інтерлейкіну-5 (меполізумаб і реслізумаб). Останній схвалений до клінічного застосування у США пізніше і не був внесений до ступінчастої терапії GINA (2016).
IgE й омалізумаб
Омалізумаб — перший біологічний препарат, рекомендований для лікування тяжкої алергічної БА, обумовленої дією імуноглобуліну Е (IgE). Це гуманізовані моноклональні антитіла до FceRI-зв’язуючого домену людських IgE. Селективно зв’язуючись із вільними молекулами IgE, омалізумаб перешкоджає їх об’єднанню зі специфічними рецепторами, передусім високоафінними рецепторами (FceRI) на опасистих клітинах і базофільних лейкоцитах. Це призводить до пригнічення експресії вказаних рецепторів на клітинах і зрештою до зниження секреції медіаторів алергічного запалення та його редукції. Переконливі свідчення клінічної ефективності омалізумабу в лікуванні пацієнтів з алергічною БА підсумовані у трьох систематичних оглядах.
У Кохранівському огляді, опублікованому у 2006 році, було об’єднано 14 рандомізованих клінічних досліджень, проведених за участю 3143 дітей і дорослих з різним ступенем тяжкості алергічної БА. У цьому огляді показано, що терапія омалізумабом знижує частоту загострень БА і збільшує пропорцію хворих, у яких вдалося знизити дозу ІГКС або навіть скасувати їх. Систематичний огляд, опублікований у 2011 році, включав 8 клінічних досліджень, у яких брали участь 3429 пацієнтів із середнього ступеня тяжкості та тяжкою алергічною БА, котрі вживали ІГКС. У більшості досліджень продемонстровано значуще зниження частоти загострень БА у хворих, які вживали омалізумаб, порівняно з пацієнтами, котрим призначали плацебо. Крім того, терапія омалізумабом сприяла збільшенню кількості хворих, у яких вдавалося знизити дозу ІГКС або взагалі відмінити їх. Аналогічні результати були отримані в недавньому Кохранівскому огляді, що включав 25 рандомізованих клінічних досліджень ефективності омалізумабу у дітей і дорослих із середнім ступенем тяжкості та тяжкою БА.
У дослідженнях, проведених в умовах реальної клінічної практики (PERSIST і eXperience), визначено підвищення якості життя хворих на 84% через рік лікування і зниження частоти загострень на 54% за 12 місяців та на 67% — за 24 місяці. При цьому залишилися без остаточної відповіді деякі питання щодо лікування омалізумабом. По-перше, на сьогодні немає чітких рекомендацій щодо тривалості такої терапії. По-друге, не визначено маркерів, котрі дали б змогу виявляти пацієнтів, у яких лікування омалізумабом може бути максимально ефективним. Під час аналізу низки досліджень встановлено: рівень IgE у сироватці, а також специфічний IgE не є беззаперечними предикторами відповіді на таку терапію.
Дослідження тривають
Меполізумаб — препарат гуманізованих моноклональних антитіл до інтерлейкіну-5 (ІЛ-5), який селективно інгібує еозинофільне запалення, редукує кількість еозинофілів як у мокротинні, так і в крові. Зв’язуючись з ІЛ-5, меполізумаб перешкоджає його взаємодії з рецептором ІЛ-5R, тим самим блокуючи ефекти ІЛ-5. Варто зазначити, що, незважаючи на зменшення еозинофілії в мокротинні та крові, у перших дослідженнях ефективності та переносимості меполізумабу не виявлено будь-якого значущого клінічного впливу цього препарату на перебіг БА. Однак у пізнішому невеликому дослідженні встановлено позитивний ефект меполізумабу у пацієнтів із тяжкою еозинофільною БА. Вчені оцінили стероїд-спарінговий ефект меполізумабу у хворих із підвищеним рівнем еозинофілів у мокротинні, незважаючи на лікування преднізолоном і високими дозами ІГКС. Згідно з отриманими результатами меполізумаб, зменшуючи кількість еозинофілів у мокротинні та крові, редукує загострення БА. В іншому дослідженні також була продемонстрована ефективність меполізумабу щодо загострень і якості життя хворих із тяжкою еозинофільною БА, які отримували високі дози кортикостероїдів.
Реслізумаб — ще один препарат гуманізованих моноклональних антитіл до ІЛ-5. Зв’язуючись з ІЛ-5, реслізумаб перешкоджає ІЛ-5-індукованій активації еозинофілів. У дослідженні M. Castro і співавт. протягом 15 тижнів оцінювали ефективність реслізумабу в пацієнтів з еозинофільною БА, котру не вдається контролювати призначенням високих доз ІГКС. У хворих, які отримували реслізумаб, порівняно з пацієнтами групи плацебо виявлено значне поліпшення функції легень і тенденцію до покращення контролю БА. Цікаво, що ці ефекти були найвираженішими у хворих на БА з назальними поліпами, тобто захворюваннями, при яких еозинофільне запалення найбільш значуще. У двох ідентичних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях ефективності реслізумабу у 953 пацієнтів із середнім ступенем тяжкості і тяжкою БА (12-75 років) й підвищеним рівнем еозинофілів крові (400 клітин/мкл і більше), незважаючи на застосування середніх/високих доз ІГКС, встановлено зниження ризику загострень БА під дією досліджуваного препарату порівняно із плацебо. Реслізумаб уже зареєстрований у США та Європі для клінічного застосування у хворих (віком понад 18 років) із тяжкою еозинофільною БА.
Бенралізумаб — гуманізоване афукозиловане моноклональне антитіло проти рецептора ІЛ-5Rα, тобто його специфічного α-ланцюга. Початкові клінічні дослідження бенралізумабу показали значуще зниження рівня еозинофілів у мокротинні та слизовій оболонці дихальних шляхів, кістковому мозку й периферичній крові. При цьому застосування препарату виявилося досить безпечним. Клінічне дослідження з ранжування доз бенралізумабу, що тривало протягом 1 року, продемонструвало: 100 мг препарату редукує загострення БА, покращує функцію легень і підвищує якість життя у хворих з неконтрольованою еозинофільною БА. Нині тривають подальші клінічні дослідження з вивчення ефективності та безпечності застосування бенралізумабу у пацієнтів з БА.
Лебрикізумаб — гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG4 до ІЛ-13. Цей інтерлейкін впливає на різні клітини, зокрема епітеліальні, «заохочуючи» їх до секреції матриксних протеїнів, одним із яких є періостин. Останній стимулює епітеліальні клітини та фібробласти, знижує еластичність бронхіального епітелію і, мабуть, є важливим фактором ремоделювання дихальних шляхів. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з погано контрольованою БА, незважаючи на застосування ІГКС, терапія лебрикізумабом сприяла поліпшенню функції легень. Препарат поки не схвалений до клінічного застосування, але теоретично він може бути корисний хворим із неконтрольованою БА з високим рівнем маркерів цього типу запалення.
Тралокінумаб — препарат моноклональних антитіл до ІЛ-13, що належать до IgG4, котрі здатні пригнічувати еозинофілію дихальних шляхів, як було показано в доклінічних дослідженнях. У клінічному дослідженні II фази із включенням хворих із середнього ступеня тяжкості та тяжкою БА тралокінумаб сприяв поліпшенню легеневої функції (ОФВ1) і зменшенню потреби в БАТД. Недавнє дослідження також підтвердило поліпшення функції легень у пацієнтів із тяжкою неконтрольованою БА. Клінічні дослідження ефективності та безпечності тралокінумабу при БА тривають.
Дупілумаб — препарат повністю людських моноклональних антитіл до α-субодиниці ІЛ-4-рецептора, здатних блокувати активність як ІЛ-4, так і ІЛ-13. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні II фази у пацієнтів із середнього ступеня тяжкості й тяжкою БА, незважаючи на застосування ІГКС і БАТД, із підвищеним рівнем еозинофілів у крові або мокротинні завдяки застосуванню дупілумабу виявлено виражене зниження частоти загострень. При цьому встановлено сприятливий профіль безпечності препарату. Нині тривають клінічні дослідження III фази з оцінки ефективності та безпечності дупілумабу у хворих із персистуючою тяжкою БА. Їх результати поки не оприлюднені.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за даними Consilium Medicum
