Діагноз на дитячій долоньці

2665

vyvih-palca-kisti-4Одне з провідних місць у структурі онкологічних захворювань дитячого віку посідають лейкемії, серед яких на частку гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ) припадає до 80% випадків. У галузі сучасної клінічної гематології йде інтенсивний пошук маркерів схильності, ранньої діагностики та прогнозу перебігу гострої лейкемії у дітей. 

ВЗ Вже не один рік ви вивчаєте генетичні маркери лейкемічного процесу у дітей. Чим обумовлена актуальність цих досліджень?

vz_30-31_Страница_20_Изображение_0001Олена КУЧЕР, доктор медичних наук, дитячий гематолог
— Відомо, що в основі розвитку мультифакторіальних захворювань, у тому числі й онкогематологічних, лежить спадкова схильність, яка асоціюється з генетичними факторами організму. Спектр генетичних маркерів онкогематологічних захворювань досить широкий. Він включає в себе HLA-специфічності головного комплексу гістосумісності, які є імуногенетичними маркерами з досить високим ступенем асоціації до гострої лейкемії. А також дерматогліфічні параметри — характер шкірних малюнків на пальцях і долонях — один із загальновизнаних генетичних маркерів різних захворювань у людини. Крім того, в літературі накопичений великий фактичний матеріал щодо хромосомних аберацій, які маркують різні варіанти лейкемій. 

Відомо, що формування лейкемічного клона відбувається на тлі нестабільності каріотипу: мутація багатоступінчасто призводить до лейкемії, виникає у певних локусах. Важливим є існування генетичної закономірності того, що певні послідовності ДНК мають надзвичайно високу схильність до мутацій. Отже, їх виявлення є актуальним завданням.

ВЗ Дерматогліфіка — відносно молода наука, але її все частіше використовують, особливо, коли йдеться про індивідуалізовану медицину…
— Так, дерматогліфіка — наука, яка займається вивченням особливостей візерунка на шкірі долонної сторони кистей і стоп людини — виникла у 1892 році, коли один із найоригінальніших біологів свого часу двоюрідний брат Чарльза Дарвіна сер Френсіс Гальтон опублікував свою працю про пальцеві відбитки, котра нині вважається вже класичною.

Тепер доведено існування взаємозв’язку між дерматоструктурами і хромосомами людини. Так, гени, відповідальні за появу пальцевого малюнка типу «дуга», розташовані на хромосомах 16-18, малюнка типу «петля» — на хромосомах 21 і 22, а за долонний малюнок «відповідають» хромосоми 6 і 8. Важливим є той факт, що саме в цих хромосомах спостерігаються аномалії при лейкеміях, оскільки в них локалізуються клітинні протоонкогени, яким відводиться велика роль у процесах малігнізації. Наявність певних патологічних дерматогліфів свідчить про нестабільність певних хромосом, про можливі зміни в них. Самі ж дерматогліфи можуть говорити про наявність генного дефекту і рецесивних патологічних генів. Навіть ще до того, як виявлять аномалії хромосом, патологічна дерматогліфіка підкаже лікарю, що ймовірність виникнення в них поломок висока.
Серед вчених дуже популярним лишається твердження, що про генетичну нестабільність свідчать збільшення кількості вроджених аномалій, мимовільних абортів, збільшення маси тіла при народженні, а також шкірні малюнки на пальцях і долонях.

Однак на сьогодні чітко не визначені патогномонічні для гострої лейкемії генетичні маркери, що доводить необхідність комплексного підходу до вивчення генетичних характеристик, які можуть обумовлювати виникнення і розвиток лейкемічного процесу, бути критеріями скринінгових досліджень з виявлення у дітей генетичної схильності та формування груп ризику з онкогематологічної патології. Комплексна оцінка та своєчасний облік генетичних предикторів, які обумовлюють певною мірою специфіку патогенетичних механізмів розвитку лейкемії, дозволять прогнозувати перебіг лейкемічного процесу і проводити терапію на підставі індивідуалізованого підходу.

ВЗ Ваші дослідження це підтверджують?
— Результати дерматогліфічного скринінгу, проведеного у 225 дітей з ГЛЛ (основна група) і 100 дітей контрольної групи, показали, що найбільш діагностично значущими для ГЛЛ у дітей, з урахуванням критерію Пірсона (χ 2), є: закінчення головної долонної лінії А на одній або обох долонях у 2 полі, наявність складного візерунка (СВ) на дистальній фаланзі II і/або III пальця однієї чи обох рук і величина гребневої щільності (ГЩ) більше 26 («Дерматокомплекс «Л»). Встановлені дерматогліфічні ознаки, які за величиною інформативності та ступенем достовірності найбільш характерні для ГЛЛ у дітей, лягли в основу створення бальної шкали. Величина інформативності ознак виз­началася за методикою Шермана, ступінь їх достовірності — за величиною коефіцієнта Стьюдента (t). На підставі бальної оцінки дерматоструктур розроблено діагностичний індекс — концентрована характеристика результату оцінки дерматогліфа. Показано, що чим більша величина ДІ, тим вищий ризик розвитку у дитини ГЛЛ. Поряд з тим, що між дерматоструктурами і хромосомами людини існує взаємозв’язок, порушення в шкірному малюнку можуть свідчити і про тератогенний ефект. Однак у цьому випадку дерматогліфічні зміни матимуть стерту картину. Крім того, тератогенний ефект у більшості випадків можна виключити, проаналізувавши дані анамнезу перебігу вагітності у матері: можливий вплив медикаментів, хімічних речовин, рентгенологічних обстежень тощо.

020-021_school_likar1Ушкоджуючі впливи (гіпоксія, пологова травма, інтоксикації, гіпотрофія, інфекції), а також симптоми загрози переривання вагітності, мало- і багатоводдя, мала рухливість плода є фоном, що сприяє виникненню, а згодом і важчому перебігу спадково обумовлених хвороб. Тератогени можуть чинити цитоушкоджуючу дію, спричиняти порушення диференціювання клітин у зародках органів або мутації. Доведено тератогенну дію іонізуючої радіації, лікарських речовин (талідомід, діазепам, гідантоїн, варфарин, вальпроєва кислота, аміноптерин, стероїдні гормони тощо), шкідливих звичок (куріння, алкоголь), неповноцінного харчування (дефіцит вітамінів і мікроелементів), біологічних факторів (червона висипка, цитомегалія). Найбільша чутливість зародка людини до тератогенних чинників проявляється двічі: наприкінці 1-гопочатку 2-го тижня гестації та між 3-м і 6-м тижнем (так звані критичні періоди розвитку). Цим періодам ми приділяли особливу увагу при зборі анамнезу у матерів дітей основної та контрольної груп. При аналізі анамнестичних даних враховувалися результати попередніх вагітностей, у тому числі народження дітей із вродженими вадами, терміни, коли відбулися аборти, наявність гінекологічних захворювань (інфантильна матка, перенесені гострі та хронічні аднексити, фіброміома матки), розлад менструальної функції, екстрагенітальні зах­ворювання (гормональні розлади, гіпертонічна хвороба, пороки серця), а також перебіг вагітності (токсикоз, інфекції) та професійні шкідливості.

Дані акушерського анамнезу матері дитини мають подвійне значення: частина з них дозволяє передбачити причину виникнення вад (можливий вплив тератогенних факторів на виробництві, захворювання в перші тижні вагітності та ЛЗ, що використовувалися), інші (наявність компенсованих вад серця, деякі ендокринні, гінекологічні, інфекційні захворювання і спонтанні аборти в анамнезі) дають можливість виділити групу ризику і своєчасно провести комплексну пренатальну діагностику.

У наших дослідженнях у жінок основної групи частіше, ніж контрольної, спостерігався патологічний перебіг вагітності (загроза переривання та ін.) і пологів (кесарів розтин, неправильне положення плода, застосування спецзасобів, тривалий безводний період, стрімкі пологи).

Стигми дизембріогенезу є неспецифічними ознаками ембріонального дизморфогенезу, що відображають незначне відхилення в гомео­стазі розвитку, наявність спадкової патології, а також відхилення, спричинені тератогенними чинниками. Одиничні вроджені морфогенетичні варіанти досить часто зустрічаються у здорових дітей, однак наявність множинних мікроаномалій розвитку свідчить про загальну генетичну обтяженість індивідуума. Результати проведеного кількісного аналізу стигм дизембріогенезу у 225 дітей з ГЛЛ та 100 дітей контрольної групи вказують на збільшення більш ніж удвічі малих аномалій розвитку (в кількості понад 5 стигм) у пацієнтів із лейкеміями по відношенню до контролю. Натомість менша кількість дітей з ГЛЛ мають до 3 стигм дизембріогенезу. Це свідчить про загальну генетичну обтяженість дітей з онкогематологічними захворюваннями. Якісний аналіз малих аномалій розвитку показав, що не всі стигми дизембріогенезу рівноцінні у своєму діагностичному значенні. Для дітей із гострою лейкемією найхарактернішими є: епікант, викривлення мізинця, синдактилія II-III пальців стоп і готичне піднебіння.

З метою відбору інформативних критеріїв для формування груп підвищеного ризику виникнення і розвитку онкогематологічних зах­ворювань враховувалися також особливості передуючого розвитку основного захворювання періоду життя дитини та конституціональні характеристики.

020-021_school_likar2ВЗ Які ще фактори ризику розвитку ГЛЛ ви б зауважили?
— Оцінка анамнестичних даних про захворювання, які виникали за 6-12 місяців до ініціації лейкемічного процесу, показала, що 43% дітей основної групи мали вірусну інфекцію, 24% — травми кісток.

Згідно з літературними даними, діти з більшою масою тіла і зростом при народженні мають більший ризик виникнення лейкемій. У результаті стимуляції «ростовими» гормонами лімфоїдної тканини у ній виникають інтенсивні проліферативні процеси, що поряд зі збільшенням лімфоїдних органів, яке констатують клінічно у дітей з інтенсивним зростанням, може служити підставою для виділення форми «акселераційного» лімфатизму у дітей як одного з варіантів конституції підвищеного ризику щодо виникнення гострої лейкемії. Розподіл дітей за масою тіла при народженні показав в основній групі більшу кількість новонароджених із масою тіла від 3800 до 4000 г і понад 4000 г.

Слід зазначити, що діти, які згодом захворіли на лейкемію, частіше народжувалися в асфіксії і мали пологову травму порівняно зі здоровими дітьми.

При вивченні захворюваності у дітей основ­ної групи ми звернули увагу на наявність вираженої лімфоїдної гіперплазії більш ніж у половини дітей (62%), яка частіше виявлялася з боку носоглоткового кільця (гіперплазія мигдалин і аденоїдів), а також частіші ангіни в анамнезі порівняно з дітьми контрольної групи.

Клініко-генеалогічний аналіз базувався на даних генеалогічного анамнезу, а саме: відомостях про близьких родичів пробанда в кількох поколіннях, даних про стан їхнього здоров’я і можливі контакти з мутагенами довкілля як фізичного, так і хімічного походження, а також про наявність вроджених і спадкових захворювань у сім’ї. При зборі анамнезу особливу увагу звертали на наявність подібних вад розвитку у батьків, сибсів та інших родичів пробанда. З’ясовували, чи не є батьки хворого кровними родичами і чи їхній шлюб не є ендогамним.

Несприятливий спадковий фон може бути фактором ризику розвитку будь-якої патології. Одна з характерних особливостей онкологічних захворювань — підвищена частота зустрічаємості онкопатології в родоводах.

Результати генеалогічного скринінгу, проведеного в основній та контрольній групах, показали підвищену частоту онкопатології як по батьківській, так і по материнській лініях у родоводах дітей з ГЛЛ порівняно з контролем, обумовлену генетичною конституцією сім’ї.

На підставі результатів вивчення анамнестичних даних, спадково обумовлених і конституціональних факторів ризику розвитку у дитини ГЛЛ, за допомогою дискримінантного аналізу були визначені маркери схильності до розвитку лейкемічного процесу у дітей та розроблені критерії для генетичного скринінгу щодо їх виявлення. Результати дискримінантного аналізу дозволили визначити канонічні коефіцієнти дискримінантної функції та функції групових центроїдів для дітей, схильних до розвитку ГЛЛ і резистентних до неї. Наприклад, у дитини проаналізовано 113 ознак (схема 1). У результаті прорахована дискримінантна функція — 2,44 та груповий центроїд — 2,66. Ці величини свідчать про відсутність у дитини схильності до розвитку гострої лейкемії.

Таким чином, результати генетичного скринінгу дозволяють виявляти у дитини схильність до ГЛЛ із використанням простих і загальнодоступних методів, які включають: дерматогліфічне дослідження, кількісний і якісний аналіз стигм дизембріогенезу, а також генеалогічне дослідження (схема 2).

Крім того, потрібно враховувати акушерський анамнез матері, професійні шкідливості та шкідливі звички батьків; масу тіла дитини при народженні (від 3800 і більше), наявність у неї лімфоїдної гіперплазії тощо.

ВЗ Застосовуючи всі ці рекомендації на практиці, якого результату можна очікувати?
— Отримані результати доцільно використовувати при проведенні диспансеризації дитячого населення з метою формування груп ризику з онкогематологічної патології.

Чітка інтерпретація і своєчасний облік маркерів схильності до розвитку гострої лейкемії у дітей сприятимуть плануванню заходів, спрямованих на запобігання реалізації генетичної схильності у хворобу.

Розмову вела Тетяна СТАСЕНКО, «ВЗ»

Якщо ви знайшли помилку, виділіть фрагмент тексту та натисніть Ctrl+Enter.

Залишити коментар

Введіть текст коментаря
Вкажіть ім'я