Мабуть, у світі не існує лікаря, який не хотів би чітко розуміти, як саме і з яких причин формується ендокринна патологія. Багаторічні дослідження кращих вчених частіше ставлять запитання, ніж їх вирішують, адже проблема вельми складна. За цих умов особливого значення набувають експериментальні роботи, автори яких намагаються подивитися на поширені ендокринопатії з нових точок зору. У цьому розрізі цікавими є сучасні українські дослідження — їх результати обговорювалися у рамках Тринадцятих Данилевських читань.
Хроноендокринологія — хвороба на циферблаті
Не потрібно мати спеціалізовану освіту, аби розуміти, що всі залози внутрішньої секреції підкоряються біологічним ритмам, серед яких найбільш вираженим є добовий. Останніми роками цей аспект медичної науки привертає увагу в усьому світі. В Україні питання ролі світлового режиму в розвитку ендокринної патології вивчає хроноендокринологія — напрям науки, який активно розвивають спеціалісти ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України».
«В експериментальних дослідженнях, проведених у стінах нашого інституту, доведено, що утримання кроликів в умовах цілодобового освітлення, навіть невисокої інтенсивності (20-30 люкс), викликає в них розвиток гіпопінеалізму — нейроендокринного захворювання, що характеризується не тільки різким зниженням основного епіфізарного гормону мелатоніну, але й інших біологічно активних речовин індольного пептидного походження, що призводить до передчасного старіння. На тлі тривалого нелікованого гіпопінеалізму розвиваються такі ендокринні захворювання, як гіпотиреоз, гіпокортицизм, гіпогонадизм», — розповів Юрій Караченцев, директор ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», доктор медичних наук, професор.
За його інформацією, спеціалісти інституту встановили: дефіцит тиреоїдних гормонів гіпофізу під час гіпопінеалізму відбувається за рахунок прогресуючої втрати тиреотропоцитів, адренокортикотропоцитів, гонадотропоцитів внаслідок їх гибелі шляхом апоптозу. Аналогічні зміни виявляються і в проміжній долі гіпофізу, де зафіксовано загибель меланотропоцитів. Вперше виявлено, що на тлі гіпопінеалізму відмічається прогресуюча загибель і острівців Лангерганса, що лежить в основі зниження концентрації інсуліну в крові.
«Іншими словами, експериментатори знайшли принципово новий підхід до розуміння процесів, що передують маніфестації цукрового діабету», — підкреслив Ю.Караченцев.
Діагноз, якого немає
До речі, віковий гіпопінеалізм — це неминучість, із якою рано чи пізно стикається кожна людина. Але сильний або тривало діючий стрес, вплив радіації, застосування деяких лікарських засобів і, нарешті, пригнічення мелатонінутворюючої функції пінеальної залози світлом значно його «омолоджують».
«Основний пейсмейкер в організмі — супрахіазматичне ядро гіпоталамуса, до якого, перш за все, надходить фотоінформація. Головним органом, здатним у формі нервового імпульсу трансформувати сигнал, що надійшов, є пінеальна залоза. Вивченню двох цих нейроендокринних утворень мозку і приділяється особлива увага в дослідженнях, які протягом багатьох років проводяться в лабораторії хроноендокринології нашого інституту сумісно з кафедрою патоморфології Харківського національного медичного університету. Зокрема, дослідники встановили, що при тривалому нелікованому гіпопінеалізмі знижується також і гормональна активність тимуса в результаті його значних структурних змін, що характеризуються як жирова дистрофія», — зазначив Ю.Караченцев. За його словами, недивно, що на такому гормональному тлі проявляються ознаки атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, ендотеліальної дисфункції.
«Хоча гіпопінеалізм — досить поширене захворювання, ендокринологи його вперто не хочуть помічати. Цей діагноз у вітчизняних закладах не встановлюється, патогенез майже не вивчається, однак ігнорувати й надалі його не можна. Ми сподіваємося, що наші дані пробудять інтерес до проблеми», — висловила власну думку Людмила Бондаренко, завідувачка лабораторії хроноендокринології ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», доктор біологічних наук.
Як відомо, в нормі формується нічний пік мелатоніну, вдень його рівень дуже низький. При цілодобовому освітленні відбувається нівелювання біоритмів, оскільки нічний рівень падає до денного, а денний падає ще нижче. Тож, у цьому випадку розвивається абсолютна мелатонінова недостатність. Дані, отримані зарубіжними дослідниками в експериментах зі здоровими чоловіками-добровольцями, доводять, що показники кортизолу, адреналіну й норадреналіну кардинально змінюються протягом доби. Вночі вони дуже низькі, але о 8-й годині ранку відбувається різкий підйом адреналіну і норадреналіну, оскільки це речовини, які забезпечують процес неспання й регуляцію різних метаболічних процесів саме в денний час (Dimitrov S., Benedict Ch., Heutking D. et al. (Blood, 2009, vol. 113, no. 21, p.p. 5134-5143).
Л. Бондаренко розповіла про дослідження, яке проводилося протягом 5 місяців на молодих кроликах-самцях, поділених на 2 групи. Першу утримували в природних умовах зміни дня та ночі, другу — в умовах цілодобового освітлення. Згідно з результатами експерименту, через 5 місяців у кроликів, які жили «під вічним сонцем», спостерігався дуже низький рівень тиреоїдних, статевих гормонів, глюкокортикоїдів, а також гіпофункція практично всіх залоз. З мозковим шаром надниркових залоз відбувалося зовсім інше: високий рівень адреналіну тримався протягом 5 місяців. Норадреналін значно підвищувався вночі. Коефіцієнт, який визначав переважання гормональної або медіаторної ланки залежно від часу доби, показував, що гормональна ланка переважала і вранці, і вночі, й особливо ввечері.
«Ігнорувати таке нейроендокринне захворювання не можна, оскільки воно призводить до порушень у всій ендокринній системі. Стосовно симпато-адреналової системи ми з’ясували, що посилення адренергічної активності у кроликів із гіпопінеалізмом, індукованим тривалим цілодобовим освітленням у нічні, ранкові та денні часи, пов’язане не лише з надмірно високою стимуляцією гормональної активності ентерохромафінних клітин мозкового шару надниркових залоз, а й, цілком ймовірно, із процесом перетворення норадреналіну в адреналін на периферії», — розповіла Л.Бондаренко.
Одним із важливих висновків експериментальної хроноендокринології є недоцільність популярного аналізу крові, який зазвичай беруть у хворих вранці натщесерце одноразово. На думку спеціалістів, у кінцевому випадку це значно обмежує інформованість лікаря.
«Однократне визначення показників крові у XXI столітті — це застарілий підхід, ми не повинні орієнтуватись на методи діагностики, які не дають повної картини. Потрібно використовувати добовий моніторинг, як це робиться у провідних клініках світу», — підкреслила Л.Бондаренко.
Від матері до сина
Іншим науковим напрямом, якому приділяється багато уваги в сучасній науці, є вивчення впливу гормонально-метаболічних порушень у матері в період вагітності на формування патології у нащадків.
Відомо, що організм матері є середовищем, де відбувається реалізація генотипу зиготи у фенотип організму. І один з основних чинників, який здатний модифікувати експресію генів плода, — це гормональне тло жіночого організму. Внутрішньоутробні зміни гормонального балансу, біосинтезу, секреції, метаболізму гормонів в організмі матері здатні спричинити не тільки різні тератогенні, а й мікроструктурні і, найголовніше, функціональні порушення у нащадків. У цьому ракурсі особливо серйозною проблемою є гестаційний діабет — патологія, яка характеризується підвищенням рівня глюкози крові, вперше виявленим під час вагітності. Гестаційному діабету притаманний суттєвий гормональний дисбаланс, оскільки його основними патологічними ланками вважаються зміни секреторної відповіді бета-клітин підшлункової залози і зниження утилізації глюкози периферійними тканинами, що, власне, індукує розвиток гіперглікемії, гіперліпідемії, компенсаторної гіперінсуліномії — тобто всіх чинників, із яких починається цукровий діабет.
«На сьогодні наявність гестаційного діабету в матері вважається доведеним довготривалим шкідливим чинником, що значно прискорює ризик народження дитини із вродженими порушеннями розвитку — до 23% випадків, порівняно з 2% загальної популяції. Спеціалісти довели патогенетичну роль інсулінової недостатності і гіперглікемії матері в період вагітності у формуванні інсулінорезистентності і ліпідного дисбалансу у нащадків щурів першого покоління на етапах постнатального антогенезу. Встановлено, що саме інсулінорезистентність жирових тканин є основною патогенетичною ланкою в формуванні загальної інсулінорезистентності у самок — нащадків першого покоління, і впливає на розвиток усіх її складових у самців. Отримані експериментальні дані стали основою для подальших клінічних досліджень і дозволили виділити групи ризику серед вагітних відносно розвитку метаболічних порушень у їхніх дітей», — поділився даними Ю.Караченцев.
Стрес і вагітність — небезпечне поєднання
Серед нових досягнень експериментальної ендокринології значне місце посідають дослідження механізмів стресу і його патогенетичної ролі у розвитку патології. Виживання людини в умовах сильних і швидких змін у навколишньому середовищі обумовлене здатністю функціональних систем перебудовуватися відповідно до дії різних чинників, тобто адаптуватися до нових умов. Напруження системи адаптації — це й є стрес. Сильний тривалий стрес, при якому адаптаційні можливості стоншуються, стає причиною багатьох захворювань. І знову у фокусі опинилися вагітні. Сьогодні активно вивчається питання зв’язку стресу матерів під час вагітності з розвитком цілого ряду порушень у нащадків уже в дорослому віці. За вказаним напрямом протягом останнього десятиріччя працює ряд провідних установ Німеччини, Великої Британії, Ізраїлю, США, а також України.
«Механізм, що лежить в основі впливу стресу матерів на систему плода, який розвивається, полягає в тому, що надходження глюкокортикоїдів від матері до плода визначається активністю плацентарного ферменту 11-гідроксистероїддегідрогенази. Сильні хронічні стреси пригнічують активність цього ферменту, у результаті чого геном плода підлягає впливу високої концентрації кортизолу. Останній чинить модифікуючий вплив на зчитування генетичної інформації клітин, у результаті чого змінюється так званий соматофункціональний фенотип плода. Тобто має місце відхилення у структурі функції в його тканинах та органах, що створює передумови для подальшого розвитку захворювань у дорослому житті», — пояснив Ю.Караченцев.
У той час як більшість опублікованих робіт висвітлює наслідки стресу матерів на останніх етапах вагітності, в дослідженнях українських експериментаторів доведена наявність модифікуючого впливу соціально-емоційного стресу матерів уже на ранніх етапах вагітності. Згідно з результатами вітчизняних робіт, у дітей, які народилися у стресованих матерів, змінюється соматичне і статеве дозрівання, функціонування у дорослому житті надниркових залоз, щитоподібної залози, послаблюється гормональна активність яєчників та сіменників, зменшується фертильність, порушується глюкозний гомеостаз, розвивається ожиріння й остеопатія тощо. Крім того, у таких дітей наявний комплекс вмісту трансмітерів у гіпоталамусі, що є патогенетичною основою для формування схильності до алкоголізму.
На сьогодні в Україні сформовано гіпотезу існування ендокринного синдрому стресованих нащадків, яка створює нові уявлення про джерела багатьох ендокринопатій і вказує на можливості запобігання росту патологій шляхом оптимізації умов, у яких перебігає вагітність. Також великого значення набуває корегування стану плацентарного бар’єру.
Ще один напрям, за яким зараз ведеться наукова робота, — це вивчення сумісної дії емоційного стресу і надлишку фітоестрогену в період молочного вигодовування. Основною метою у даному випадку є перевірка гіпотези, згідно з якою згадані чинники можуть відігравати важливу роль у порушенні програми розвитку репродуктивної функції. На даний час уже є експериментальні докази на користь цієї точки зору.
Сильна стать
Оскільки, на жаль, стрес сьогодні є невід’ємною частиною життя людини, багато робіт присвячено його впливу не тільки на ендокринну, але й на серцево-судинну систему. Зокрема, у лабораторії репродуктивної ендокринології ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» було проведене дослідження на собаках та кроликах, яким вводили дози адреналіну. При цьому реєстрували артеріальний тиск і кардіограму в динаміці.
«Після введення адреналіну у кроликів спостерігалися дуже виражені зміни на кардіограмі, що свідчать про порушення ритму й розвиток ішемії міокарда. Аналогічний експеримент проведено на собаках. Спостерігалися тяжкі зміни на кардіограмі (порушення серцевого ритму і провідності, підвищення артеріального тиску), які утримувалися протягом 20 хвилин, після цього кардіограма унормовувалася. Потім ми вирішили порівняти вплив стресу на самців і самок. Виявилося, що характер змін майже однаковий, але ступінь їх виразності у самців вищий. Самці гірше переносять введення адреналіну і це співпадає з життєвим досвідом: не секрет, що жінки стійкіші до стресових ситуацій, і хоча стан стресу наступає у них швидше, ніж у чоловіків, рівень адаптації є значно вищим», — розповіла Алла Гладкова, провідний науковий співробітник лабораторії репродуктивної ендокринології ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», доктор біологічних наук.
Важливим результатом експерименту є визначення рівня катехоламінів у серці під час кризових випадків серцево-судинних захворювань. Було виявлено, що при інфаркті міокарду підвищується рівень адреналіну, але різко падають показники норадреналіну. І чим більшою є зона некрозу, тим нижчий рівень норадреналіну.
Експерт також відзначила, що, згідно з результатами експерименту, летальність під дією адреналіну є вищою при нестачі статевих гормонів. Тобто інкреторна недостатність статевих залоз є етіологічним чинником, який обумовлює порушення функціонального стану серцево-судинної системи, що реалізується через патогенетичну ланку — активацію симпатико-адреналової системи. Тож, кризові випадки серцево-судинних захворювань пов’язані і з підвищенням рівня адреналіну, і з нестачею статевих гормонів.
«Молодильні» наночастинки
Нарешті українські вчені не обійшли увагою і такий «модний» у світі напрям, як дія на ендокринну систему наночастинок. В останніх експериментах вивчалася динаміка змінення маси тіла і рівня глюкози у старіючих самців щурів, які протягом 70 днів отримували наночастинки GdVO4 (ортованадат гадолінію) або CeO2 (діоксин церію). У результаті у щурів від 18 до 21 місяця життя, які отримували CeO2, збільшення маси тіла у перший місяць становило 7-8%, рівень глікемії натщесерце збільшився на 18,5%, а у тварин, які отримували наночастинки GdVO4, зберігалися початкова маса тіла та рівень глюкози до 50-го дня експерименту і лише потім почали збільшуватися. Тобто на моделі вікової еволюції в ортованадата гадолінію знайдено антивікову дію. Вказане поєднання позитивно впливало і на репродуктивну систему, що підтверджується підвищенням тестостерону, активацією сперматогенезу, підвищенням антиоксидантного статусу сперматозоїдів.
Звичайно, це лише деякі напрями, за якими ведеться робота в експериментальній ендокринології. Враховуючи рівень фінансування галузі, є надія на те, що українська наука не стоїть на місці і розвивається у руслі актуальних світових тенденцій. До того ж наукові вишукування вже на цьому етапі дають багато здобутків, які лікар-практик може використовувати у своїй щоденній роботі.
Марина ЧІБІСОВА, «ВЗ»
