Фармаконагляд: головні результати 2013 року

Етимологічними коренями слова pharmacovigilance, яке в українській адаптації звучить як «фармаконагляд», є грецьке слово pharmakon — лікарський засіб та латинське vigilare — спостерігати. Отже, насправді фармаконагляд (ФН) — це синонім словосполучення «безпека застосування лікарських засобів». Згідно з дефініцією, викладеній у наказі МОЗ України від 27.12.2006 № 898 «Про затвердження Порядку здійснення фармаконагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених для медичного застосування» зі змінами, внесеними наказом МОЗ України від 29.12.2011р. № 1005 (далі — наказ МОЗ № 898), ФН — вид діяльності, пов’язаний зі збором, визначенням, оцінкою, вивченням та запобіганням виникненню побічних реакцій (ПР) чи проблем, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів (ЛЗ).

Нагляд за безпекою застосування лікарських засобів в Україні за дорученням МОЗ України здійснює ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (далі — Центр). Департамент післяреєстраційного наг­ляду (далі — Департамент) — структурний підрозділ Центру, є центральною ланкою системи ФН України. Нижче наводимо основні результати спостереження за безпекою застосування ЛЗ в Україні за минулий рік.

Вітчизняна система ФН ще у 2011 р. досягла оптимального рівня інформування лікарями про випадки ПР ЛЗ, рекомендованого ВООЗ: понад 200 повідомлень на 1 млн населення. А у 2013 р. показник інформування вже сягнув 365 повідомлень на 1млн населення. Станом на 01.01.2014 р. база даних із безпеки Департаменту містить понад 80 тис. повідомлень про ПР ЛЗ, отриманих від вітчизняних лікарів, а починаючи з 2007 р. спостерігається стійка динаміка їх зростання (мал. 1).
Проте, не всі надіслані карти-повідомлення (далі — КП) вводяться до бази даних. Протягом останніх трьох років — близько 2 тисяч КП щороку відсіюються, що найчастіше зумовлено наступними причинами: надходження дуб­люючої інформації, неможливість уточнення важливих даних щодо випадку ПР ЛЗ та відсутність причинно-наслідкового зв’язку між ПР і підозрюваним ЛЗ.

Серед усього загалу повідомлень, отриманих у минулому році, у 10-ти сповіщалося про відсутність ефективності (ВЕ) ЛЗ, а у 16-ти — про летальні наслідки побічних реакцій лікарських засобів. Про відсутність ефективності ЛЗ ми докладніше розповімо у наступних публікаціях.

Аналіз отриманих у 2013 році даних свідчить про зростання на 13%, порівняно з 2012 роком, кількості закладів охорони здоров’я (ЗОЗ), що включилися у процес інформування про випадки ПР ЛЗ. Загальна частка ЗОЗ України, лікарі яких повідомляють про ПР ЛЗ, становила 57%. Отже, як ми бачимо, не всі ЗОЗ інформують про ПР ЛЗ, що потребує реакції з боку керівної ланки системи охорони здоров’я, увагу яких звертаємо на наказ МОЗ України від 31.10.2012р. № 857 «Про своєчасне надання інформації про випадки побічних реакцій та/або відсутності ефективності лікарських засобів працівниками закладів охорони здоров’я».

Залучення ЗОЗ у процес інформування про несприятливі наслідки застосування ЛЗ відрізняється у регіонах. Результати проведеного аналізу за цим показником дозволяють розділити регіони на чотири групи (табл. 1).

При цьому 45,8% ЗОЗ надають від однієї до трьох КП про випадки ПР ЛЗ, 34,9% — 4-10 КП, 18,1% — 11-50 КП і лише 1,07% — 51-100 КП на рік. Це значно знижує об’єктивність оцінки безпеки застосування ліків загалом та, зок­рема, у самому ЗОЗ, як і виявлення проблем, пов’язаних із застосуванням ліків.

Більш детальний аналіз інформації про ПР ЛЗ, що надійшла у 2013 р., читайте у наступних номерах газети.
Слід зауважити, що зміни, внесені наказом МОЗ України від 29.12.2011р. № 1005 до наказу МОЗ № 898, значно розширили коло репортерів про випадки ПР та/або ВЕ ЛЗ. З моменту набуття чинності цього наказу не лише лікарі та заявники, а й медсестри, фельдшери, акушери, провізори, фармацевти та споживачі ЛЗ можуть повідомляти про випадки ПР та/або ВЕ ЛЗ. Поняття «споживач ЛЗ» включає в себе пацієнтів та їх представників. Тим не менш, у 2013 р. основна кількість КП, як і в попередні роки, надійшла від лікарів.

Минулого року почали надходити повідомлення про ПР та ВЕ від пацієнтів і їх представників та медичних сестер. Жодного повідомлення не надійшло від провізорів та фармацевтів.
Повідомлення, що надходять до Департаменту Центру, були отримані методом спонтанних повідомлень за здійсненням пасивного ФН. У такий спосіб можна вирішити не всі нагальні проблеми, що стосуються безпеки та ефективності ЛЗ, знайти відповіді на гострі питання, швидко прийняти регуляторні рішення. Сьогодні галузь охорони здоров’я, особливо державні програми, потребують відповідей на запитання, які можна отримати за допомогою активних методів здійснення ФН.
Згідно з Настановою ICH E2E «Планування фармаконагляду» активний фармаконагляд, на противагу пасивному, використовується для визначення частоти побічних явищ шляхом здійснення безперервного, попередньо запланованого процесу.

Завдяки активному ФН стають можливими:

• оцінка та підтвердження сигналів (принципово нової інформації про ЛЗ), виявлених у процесі здійснення пасивного ФН;
• отримання більш повної інформації шляхом тривалого спостереження за результатами лікування;
• вивчення безпеки застосування ЛЗ (особ­ливо нових та препаратів-сиріт);
• оцінка частоти ПР;
• виявлення нових ПР, у тому числі в результаті взаємодії ЛЗ;
• визначення ступеня і факторів ризику, в тому числі при використанні різних схем терапії чи окремих препаратів;
• оцінка безпеки застосування ЛЗ для особ­ливих груп пацієнтів;
• використання отриманих даних при складанні й оновленні медико-технологічних документів усіх рівнів надання медичної допомоги, створенні рекомендацій з мінімізації ризиків.

Однак активний ФН не повинен і не може бути повсякденною практикою. Його необхідно використовувати в разі виявлення проблеми, що потребує дослідження та вирішення. При цьому слід розуміти, що активний ФН не альтернатива пасивному, це — взаємодоповнюючі методи, які підтверджуються й нижченаведеним вітчизняним досвідом.
Минулого року до Департаменту Центру почали надходити повідомлення про випадки ВЕ при застосуванні лікарського засобу Креазим для лікування муковісцидозу у дітей. До речі, перші повідомлення надішли саме від споживачів ЛЗ. Вони були підтверджені лікарями та обґрунтовані даними лабораторних досліджень. Чотири КП про відсутність ефективності Креазиму, отримані методом спонтанних повідомлень, стали підставою для наступних кроків при застосуванні активних
методів ФН при зборі інформації. Було проведено активний збір усієї інформації щодо ефективності та безпеки застосування лікарських засобів, діючою речовиною яких є панкреатин, а також заміни панкреатиновмісних препаратів у зв’язку з виникненням несприятливих наслідків лікування у дітей, хворих на муковісцидоз.

Аналіз отриманої інформації виявив, що у зв’язку з виникненням ПР та/або ВЕ, у 19,3% пацієнтів відбулася повна або часткова заміна в лікуванні з Креазиму на Креон. У зв’язку з цим було створено тимчасову робочу групу МОЗ України, яка провела експертну оцінку фармацевтичної, хімічної, біологічної та клінічної частин реєстраційного досьє ЛЗ Креазим, капсули тверді, кишковорозчинні № 20 (10х2) у блістерах (заявник — ПрАТ «Технолог», Україна), результати контролю якості відповідних серій лікарського засобу Креазим, при застосуванні яких виникли випадки ВЕ, дані, отримані від лікарів та споживачів ЛЗ про випадки ВЕ при застосуванні Креазим за показанням «муковісцидоз». За результатами проведеного аналізу тимчасова робоча група МОЗ запропонувала заявнику Креазиму:
• провести післяреєстраційне дослідження ефективності та безпеки ЛЗ Креазим у дітей з муковісцидозом та надати звіт цього дослід­ження до Центру не пізніше 2016 р.;
• до моменту отримання результатів зазначеного вище дослідження переглянути чинну інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Креазим, вилучити з показань до його застосування «муковісцидоз»;
• до 15.08.2013 р. надати заяву про внесення змін згідно з порядком, визначеним законодавством.
Також було прийнято рішення про те, що у разі відмови заявником вносити зміни МОЗ України тимчасово припинить дію реєстраційного посвідчення на ЛЗ Креазим. Проте заявник вчасно і в повному обсязі виконав усі рекомендації. Наказом МОЗ України від 23.09.2013 р. № 826 було затверджено зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Креазим 10000, Креазим 20000: вилучено показання для застосування «муковісцидоз».

2013 р. в Україні було реалізовано два проекти з активного ФН. За сприяння ВООЗ було проведено ретроспективне дослідження впливу тенофовір-вмісних схем антиретровірусної терапії (АРТ) на функцію нирок у хворих на ВІЛ-інфекцію. Отримані результати, зокрема, дозволили зробити рекомендації, що сприяють убезпеченню подальшого застосування тенофовіру та зменшенню виникнення несприятливих наслідків при лікуванні тенофовір-вмісними схемами.
Ще одним прикладом здійснення активного ФН є епідеміологічне дослідження «Вив­чення стану імунітету проти кашлюку у дітей, щеплених вакциною для профілактики дифтерії, правця та кашлюку, і встановлення епіде­міологічної ефективності вакцинації» (за сприяння МОЗ України), спрямоване на вивчення факторів, які впливають на результативність застосування вакцини для профілактики дифтерії, правця та кашлюку. Результати цих досліджень будуть оприлюднені у наступних номерах газети.

Хто може ефективно координувати процеси пасивного та активного фармаконагляду у ЗОЗ?

Відповіддю на це запитання може бути точка зору фахівців про те, що діяльність клінічних фармацевтів у складі медичної команди дозволяє підвищити безпеку та ефективність лікування, зокрема, у стаціонарах ЗОЗ, у тому числі в рамках діяльності служби клінічної фармації.
Потенціал спеціаліста клінічного провізора використовується і в нашій країні, проте далеко не на повну потужність. З одного боку, це зумовлено положеннями законодавства, а з іншого, тим, що процес розуміння значущості цих спеціалістів у системі охорони здоров’я знаходиться лише на етапі формування. Сприяти цьому можуть результати аналізу, проведеного д.мед.н., професором Львівського національного медичного університету ім. Д.Галицького Андрієм Зіменковським, щодо діяльності клінічного провізора у ЗОЗ м. Львова. Як зазначає професор Зіменковський, клінічний провізор може здійснювати:
• експертну діяльність: проведення оцінки листків лікарських призначень, ідентифікацію ліко-пов’язаних проблем, визначення частки ЛЗ, що не входять до формуляра у листках лікарських призначень, тощо;
• інформаційну та клінічну діяльність: вивчення ліко-пов’язаних проблем, розробку заходів із їх мінімізації, здійснення фармацевтичної опіки, інформування медичної громадськості ЗОЗ із питань раціональної фармакотерапії тощо;
• моніторинг безпеки та ефективності ЛЗ у стаціонарах ЗОЗ (згідно з наказом МОЗ України від 24.07.2009 р. № 531);
• клініко-економічну діяльність: проведення АВС/VEN-аналізу (згідно з наказом МОЗ України від 22.07.2009 р. № 529), розрахунок вартості нераціональної фармакотерапії на основі результатів оцінки застосування ЛЗ тощо;
• діяльність, пов’язану з формулярною системою: реалізацію завдань фармакотерапевтичної комісії ЗОЗ, участь у розробці, перегляді та оновленні локального формуляра ЛЗ ЗОЗ.
Більш детально про діяльність клінічного провізора ми розповімо у наступних публікаціях.
Щодо наявності ставок клінічного провізора та їх зайнятості в Україні, то нижче наведені дані, отримані від МОЗ АР Крим, департаментів охорони здоров’я обласних та міських
мм. Києва та Севастополя державних адмініст­рацій (табл. 2).

Про результати здійснення фармаконагляду

Одним із основних результатів здійснення ФН є виявлення ризиків ЛЗ, управління цими ризиками, у тому числі убезпечення застосування ЛЗ шляхом заборони або обмеження їх застосування. Так, у 2013 р. обмежено медичне застосування толперизону, рекомендовано обмежити застосування ГЕК та препаратів, що містять метоклопрамід, заборонено застосування кетоконазолу в таблетованих лікарських формах. Для збереження здоров’я пацієнтів, у тому числі з метою управління ризиками, вносяться відповідні зміни та доповнення в інструкції для медичного застосування. Так, у 2011 р. було оновлено інформацію з безпеки у 1976, у 2012 — 1597, а у 2013 — 1506 ЛЗ. Така динаміка є, зокрема, результатом роботи з приведення у відповідність до інструкцій генеричних ЛЗ до оригінальних чи референтних препаратів. Серед інших, у 2013 р. була змінена інструкція лікарського засобу Креазим: на підставі повідомлень про випадки ВЕ вилучено показання «муковісцидоз».
Чинними інструкції для медичного застосування стають після їх затвердження наказами МОЗ України і їх можна переглядати на сайті Державного реєстру лікарських засобів України http://www.drlz.kiev.ua/. Звертайте також увагу на рубрику «Ефективність та безпека ліків» газети МОЗ України «Ваше здоров’я». У цій рубриці публікуються важливі повідом­лення з безпеки застосування ЛЗ ще до внесення змін в інструкції для застосування ЛЗ. За сприяння редакції газети та Центру газета «Ваше здоров’я» з 01.02.2014 р. буде надходити майже в усі заклади охорони здоров’я України. Цю ж інформацію ви можете прочитати на сторінці http://www.dec.gov.ua/index.php?option=com_content&view=article&id=114&Itemid=251&lang=uk сайту Центру.

Зважаючи на те, що питання безпеки ЛЗ завжди є актуальними та гострими для суспільства, здійснення ФН знаходиться у центрі уваги державних та міжнародних контролюючих організацій та незалежних аудиторів.
Аудит системи ФН України двічі проводився ВООЗ. За результатами аудиту, що відбувся у 2002 р., система ФН була оцінена як існуюча та чинна, тому Україна стала дійсним членом всесвітньої Програми ВООЗ із моніторингу безпеки ЛЗ. Аудит ВООЗ 2008 р. визнав, що система ФН України є кращою серед країн СНД.

Втретє аудит системи ФН проводився у 2011-2012рр. у рамках реалізації проекту SPS (Strengthening Pharmaceutical Systems — Програми зміцнення фармацевтичних систем) в Україні, фінансованого Агенцією США з міжнародного розвитку (USAID). Результати цього аудиту були надані до МОЗ України у 2013 р. Оцінка системи ФН відбувалася за застосування інструменту IPAT (Indicator-Based Pharmacovigilance Assessment Tool — Інструмент для оцінки фармаконагляду на основі індикаторів). Цей інструмент являє собою комплексну систему індикаторів показників ефективності для моніторингу та оцінки системи ФН у країнах, що розвиваються. IPAT дозволяє оцінювати динаміку процесу, виз­начаючи показники певних видів діяльності в різні моменти часу. IPAT має 43 індикатори — 26 базових та 17 додаткових, які дозволяють оцінювати 5 компонентів ФН, а саме:
• політику, законодавство та регулювання;
• систему, структуру та координацію зацікавлених сторін;
• генерування сигналу та управління даними;
• аналіз та оцінку ризиків;
• управління ризиками та повідомлення про ризики.
За результатами проведеного аудиту були зроблені рекомендації та висновки.

Рекомендації

• МОЗ включити в Закон України «Про лікарські засоби» статтю «Фармаконагляд».
• МОЗ спільно з Держлікслужбою розробити і впровадити законодавчі акти, пов’язані з післяреєстраційним наглядом за безпекою виробів медичного призначення.
• Центру посилювати впровадження нових положень законодавства про ФН, у тому числі тих, що стосуються виробників.
• МОЗ та Центру розглянути можливість створення підрозділу з оцінки ризиків у Департаменті післяреєстраційного нагляду.
• МОЗ та Центру розробити національну настанову з ФН.
• Уряду України розглянути можливість бюджетного фінансування здійснення ФН у напрямку створення та забезпечення проведення тренінгових курсів для медичних працівників.
• Фармацевтичній галузі розробити політики, системи і структури, необхідні для чіткого виконання положень законодавства з ФН.
• Держлікслужбі розробити інструменти для звітування медичним персоналом і споживачами щодо невідповідної якості ЛЗ та виробів медичного призначення.
• МОЗ та Центру розробити систему інформування та оцінки інформації про потенційні й існуючі медичні помилки медичним персоналом та споживачами ЛЗ.
• Розвивати напрямок управління ризиками для безпечного використання ЛЗ та попередження ПР.
• Центру і Держлікслужбі розглянути можливості для покращення обміну інформацією та інформування широкого загалу медичної громадськості та споживачів ліків з питань безпеки і якості медичної продукції.
• Фармацевтичній галузі розвивати діяльність з управління ризиками у співробітництві з Центром з метою покращення інформування про безпеку ЛЗ і виробів медичного призначення медичних працівників і споживачів.

Висновки

Проведена оцінка системи ФН в Україні виявила значні досягнення МОЗ України та Центру у встановленні базових структур, систем та процесів для покращення безпеки ЛЗ та МІБП.
Під час оцінювання Україна показала найкращий результат серед 40 країн, у яких також проводилося дослідження ФН та системи безпеки ЛЗ із використанням інструменту IPAT. Втім, у системах і процесах існують недоліки, особливо це стосується нагляду за безпекою виробів медичного призначення, активного ФН, та здійснення ФН на локальному рівні.
Проведена оцінка й аналіз системи ФН виявили недоліки та надали рекомендації щодо їх усунення і вдосконалення здійснення ФН. Відповідно, потрібні подальші зусилля для інтеграції рекомендованих заходів з метою розбудови існуючої системи ФН та збільшення її потужності.

Використання активних методів з одночасним посиленням системи пасивного ФН, впровадження методик управління ризиками медичної продукції, координація діяльності всіх зацікавлених сторін, створення законодавчої бази та впровадження нагляду за безпекою виробів медичного призначення сприятимуть покращенню якості медичної допомоги та безпеці пацієнтів. Можливості всіх зацікавлених сторін потрібно використовувати на впровадження рекомендацій, викладених у звіті аудиту.

Про подальші напрямки розвитку фармаконагляду в Україні

З наведеного вище можна зробити висновок, що фармаконагляд в Україні динамічно розвивається. Напрямками його подальшого розвитку є:
1. спрямування зусиль щодо:
• збору інформації про випадки серйозних ПР,
• управління ризиками,
• застосування активних методів збору інформації;
2. посилення виконавчої дисципліни та вмотивованості лікарів (зміни до акредитації ЗОЗ) щодо виконання наказів МОЗ України з питань здійснення ФН;
3. покращення рівня інформування лікарів з питань безпеки ЛЗ;
4. вирішення кадрових та технічних проблем;
5. внесення змін та доповнень до законодавчої бази України у розрізі здійснення ФН:
• внесення статті «Фармаконагляд» до Закону України «Про лікарські засоби»,
• розробка національної настанови з ФН,
• уніфікація Порядку здійснення нагляду за ПР ЛЗ та розробка єдиного документа, що регламентуватиме здійснення ФН в Україні;
6.створення клініко-фармацевтичної служби.

Олена Матвєєва, Валентина Яйченя, Ольга Євко, Ірина Логвіна,
Департамент післяреєстраційного нагляду ДП «Державний експертний центр МОЗ України»