Коморбідний фон пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ) обтяжений аж ніяк не менше, ніж у «судинних» хворих, при цьому очевидно, що ХОЗЛ, своєю чергою, по ряду клінічних та лабораторних показників посилює клінічний перебіг абсолютної більшості відомих на сьогодні захворювань.
Загальновідомо, що в основі ХОЗЛ лежить тривалий запальний процес, який стосується всіх структур легеневої тканини (бронхів, бронхіол, альвеол, легеневих судин), проте часто «класичне» локальне запалення набуває системного характеру, при якому докорінно змінюється суть запального процесу. Хронічне системне запалення (ХСЗ) — це типовий мультисиндромний патологічний процес, що розвивається при системному пошкодженні і характеризується тотальною запальною реактивністю ендотеліоцитів, плазмових і клітинних факторів крові та сполучної тканини, а на заключних етапах — і мікроциркуляторними розладами у життєво важливих органах і тканинах. Реакція мікросудин (особливо посткапілярних венул) носить тотальний характер і впливає на абсолютно всі органи, у зв’язку з чим можна зробити висновок, що мікроциркуляторні розлади є ключовими складовими ХСЗ. Крім того, ХСЗ проявляється окислювальним стресом, підвищенням концентрацій циркулюючих цитокінів та активацією численних клітин запалення, що синтезують власні медіатори. Серед основних медіаторів ХСЗ виділяють: прозапальні інтерлейкіни (ІЛ) -1, 2, 6, 8, 9, 12, 18, фактор некрозу пухлини (ФНП-α), матриксні металопротеази (ММП), С-реактивний білок (СРБ) тощо. Біомаркерами, специфічними для запалення, спричиненого ХОЗЛ, сьогодні можна вважати ізомери десмозину, лейкотрієн-В4, ІЛ-8, еластазу нейтрофілів і сурфактантний протеїн Д.
Здійснюючи пошук спільних механізмів розвитку, здавалося б, діаметрально протилежних захворювань, необхідно відзначити: в крові пацієнтів з ХОЗЛ виявляють підвищені концентрації фібриногену, атріального (тип А) і мозкового (тип В) натрій-уретичного пептиду (NT-proBNP), а також Т-тропоніну. Системна запальна реакція неможлива без залучення внутрішньосудинних нейтрофілів, системи гемостазу та комплементу, а також стромальних клітин периваскулярної сполучної тканини, які призводять до відстроченого розвитку склеротичних змін у внутрішніх органах, метаболічних порушень і зниження їх функціональних резервів аж до появи поліорганної недостатності.
ХОЗЛ та підвищення артеріального тиску
Артеріальна гіпертензія (АГ) та ХОЗЛ являють собою один із найчастіших коморбідних станів у клініці внутрішніх хвороб. За аналогією з нефрогенною та ендокринною АГ з 1966 р. має місце термін «пульмогенна АГ», до основних характеристик якої відносять: підвищення артеріального тиску через 4-7 років після маніфестації ХОЗЛ; підвищення АТ в момент загострення ХОЗЛ; зниження АТ у процесі затухання загострення ХОЗЛ; зниження або нормалізацію АТ у міру зникнення бронхообструктивного синдрому, незважаючи на застосування симпатоміметиків і глюкокортикоїдів. Серед патогенетичних механізмів АГ у хворих на ХОЗЛ провідна роль належить первинній активізації симпато- адреналової системи (САС). Основним механізмом системної і легеневої АГ на тлі ХОЗЛ є хронічна артеріальна гіпоксемія і гіперкапнія. Зниження напруги кисню в крові і тканинах стимулює хеморецептори артеріальних і венозних судин, спричиняючи посилення аферентних збуджуючих впливів на центральні вегетативні нейрони, і далі посилює еферентну симпатичну вазоконстрикторну активність на периферії. У міру посилення бронхіальної обструкції та прогресування АГ підвищується центральна α-адренергічна і дофамінергічна активності, які підвищують навіть відносно короткі періоди гіпоксії.
Підвищення активності САС за допомогою збільшення вироблення катехоламінів призводить до порушення функціонального стану центрального адренергічного апарату гіпоталамо-гіпофізарної системи та посилення модулюючого впливу адренокортикотропного гормону на мінералокортикоїдну функцію надниркових залоз, що збільшує секрецію альдостерону. Таким чином, до патогенезу АГ при ХОЗЛ підключається ниркова ланка, що полягає в гіперреактивності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), підвищенні активності юкстагломерулярного апарату, гіперпродукції реніну й ангіотензину II, при цьому нирковий механізм формування АГ при ХОЗЛ швидко стає домінуючим.
При бронхіальній обструкції в поєднанні з АГ спостерігається висока активність РААС уже в початковій стадії ХОЗЛ, у тому числі відзначається і гіперактивність її тканинних компонентів. Підвищена активність РААС може стати причиною гіпокаліємії у пацієнтів з ХОЗЛ, яка, своєю чергою, призводить до прогресування дихальної недостатності через зниження сили дихальної мускулатури.
Крім гіпоксії підвищувати артеріальний тиск у хворих на ХОЗЛ можуть різкі коливання інтраторакального тиску, що виникають під час епізодів задухи, які також призводять до значної активації САС і розвитку системної вазоконстрикції. Коливання інтраторакального тиску впливають не тільки на симпатичну нервову систему, а й на синтез гормонів, відповідальних за регуляцію об’єму циркулюючої крові (простагландини, передсердний NT-proBNP).
Крім того, у хворих на «пульмогенну» АГ порівняно з генералізованим спастичним типом мікроциркуляції у пацієнтів, які страждають на есенціальну АГ, виявлено переважання явищ застою в венулярному відділі мікроциркуляторного русла, до яких з часом приєднуються реологічні розлади, пов’язані з внутрішньосудинною агрегацією еритроцитів, порушенням їх функції і локальним стазом у мікросудинах (еритроцитоз). Пригнічення механізмів активної модуляції тканинного кровотоку супроводжується компенсаторним зростанням ролі пасивної модуляції, яка спрямована, перш за все, на розвантаження венулярної ланки мікроциркуляторної системи.
Безумовно, що при описаних вище механізмах патогенезу АГ та ХОЗЛ взаємообтяження двох цих патологій сприяють неспецифічному персистуючому запаленню низької градації та оксидативному стресу, які призводять до розвитку ендотеліальної дисфункції, підвищення вироблення ендотеліну і тромбоксану, а також до судинного ремоделювання та активації РААС. Вивчення цитокінового статусу та СРБ у пацієнтів з АГ показало, що рівень прозапальних маркерів підвищується в міру підвищення АТ. Таким чином, наявність латентного запального процесу (наприклад, при ХОЗЛ) в осіб з підвищеним АТ може спричиняти порушення регуляції судинного тонусу, формувати дисфункцію ендотелію і бути патогенетичним механізмом АГ.
ХОЗЛ та мультифокальний атеросклероз
Спільний перебіг ХОЗЛ та ішемічної хвороби серця (ІХС), безсумнівно, обтяжує обидва процеси. Як згадувалося раніше, гіпоксія, що розвивається при хронічній бронхообструкції в умовах недостатньої оксигенації, сприяє ще більшому підвищенню потреби міокарда в кисні і подальшому погіршенню мікроциркуляції. Крім того, прогресування гіпоксії призводить до підвищення порогу больової чутливості і формування безбольової ішемії міокарда, аналогічної тій, що у пацієнтів, які страждають на цукровий діабет (ЦД).
Однак при пошуку загальних механізмів патогенезу ХОЗЛ та ІХС не слід забувати про системні запалення. Як відомо, висока концентрація різних системних маркерів запалення, серед яких СРБ, ІЛ-6, ІЛ-18 і ФНП-α, асоційована з посиленням атеросклерозу і розвитком його ускладнень. У зв’язку з цим останні роки їх вважають незалежними факторами ризику кардіоваскулярної патології в цілому та гострого коронарного синдрому (ГКС) зокрема.
Найбільш вивченим чинником ризику є СРБ, який, будучи центральним білком гострої фази запалення, може збільшувати запальний каскад. Він збільшує продукцію прозапальних цитокінів ІЛ-1α, ІЛ-1β, ІЛ-6 і ФНП-α периферичними мононуклеарними клітинами й альвеолярними макрофагами, активує систему комплементу, стимулює захоплення ліпопротеїдів низької щільності макрофагами, а також посилює адгезію лейкоцитів судинним ендотелієм.
Взаємодіючи з іншими прозапальними медіаторами, СРБ бере участь у залученні моноцитів у зону атеросклеротичної бляшки та утворення «пінистих» (ксантомних) клітин. Разом ці зміни призводять до розвитку гострого запалення, що перебігає на підставі атероми, її дестабілізації, вазоконстрикції, тромбоутворення й оклюзії гілок вінцевих артерій, які лежать в основі ГКС.
З іншого боку, відомо, що при стабільному перебігу ХОЗЛ рівні даних маркерів запалення також підвищені, що відбивається в наявності прямої кореляції між тяжкістю ХОЗЛ та концентраціями СРБ, ФНП-α, ІЛ-6 і ряду інших прозапальних цитокінів. При загостренні ХОЗЛ їх рівні підвищуються в 2,5-3 рази, а, отже, кожне загострення асоційоване з підвищеним ризиком розвитку нових кардіоваскулярних подій. Оскільки загострення ХОЗЛ напевно супроводжується наростанням системно-запальних зрушень, то можна припустити більш виражену структурно-геометричну перебудову серця у разі розвитку інфаркту міокарда (ІМ) у фазу загострення бронхолегеневої патології.
Так, у хворих на ХОЗЛ, які мають 5 і більше загострень протягом року, ризик ІМ збільшується приблизно в 5 разів, проте даних про те, які саме категорії хворих на ХОЗЛ мають найбільший ризик розвитку ІМ і з якої причини, в літературі недостатньо. Відомо лише, що підвищення ризику розвитку ІМ на тлі загострення ХОЗЛ може бути пов’язане з додатковим навантаженням на гемодинаміку зі збільшенням роботи серця, зростанням тиску в легеневій артерії, збільшенням роботи дихальних м’язів, посиленням активності САС і РААС, а також із викидом прозапальних цитокінів з вогнища запалення в системний кровотік.
Таким чином, можна зробити висновок, що фаза загострення ХОЗЛ є чинником, який провокує розвиток ІМ, і тригером гострого коронарного синдрому у пацієнтів з хронічною бронхообструкцією. Крім того, сьогодні відомо про вплив загострення ХОЗЛ на подальші процеси постінфарктного ремоделювання міокарда за рахунок посилювання систолічної дисфункції лівого шлуночка, яка розвивається в результаті значного збільшення концентрації СРБ, ФНП-α і гаптоглобіну, подальшого надлишкового синтезу колагену, наростання розмірів порожнин серця, потовщення його стінок і посилювання ішемії міокарда з розвитком вогнищ некрозу й повторного запалення в серцевому м’язі. До того ж патогенетичний зв’язок хронічної серцевої (ХСН) і дихальної недостатностей підтверджується виявленням у хворих на ХОЗЛ високих титрів мозкового NT-proBNP, що є загальновизнаним маркером ХСН.
ХОЗЛ та гіперкоагуляція
У клініці внутрішніх хвороб тромботичні ускладнення ХОЗЛ у цілому, і тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) зокрема, є досить поширеним явищем. За даними аутопсії у хворих на ХОЗЛ ознаки немасивної ТЕЛА виявляються в 39% випадків і найчастіше асоційовані з наявною у пацієнтів надмірною масою тіла та декомпенсацією хронічного легеневого серця. Крім того, ТЕЛА може нашаровуватися на поточне загострення ХОЗЛ.
До факторів, що призводять до розвитку ТЕЛА у хворих на ХОЗЛ, відносяться: легеневе серце з наявністю муральних тромбів у правому шлуночку, порушення агрегації тромбоцитів і фібринолізу, поліцитемія, зниження рівня фізичної активності, системна запальна реакція організму, аритмії, прийом кортикостероїдів та куріння.
Патогенез розвитку аритмій у хворих на ХОЗЛ носить мультифакторальний характер. Серед факторів, що провокують розвиток аритмії, виділяють лікарські засоби (ЛЗ), які призначаються хворим на ХОЗЛ, дисфункцію автономної провідної системи серця, ішемічну хворобу серця, артеріальну гіпертензію, дисфункцію лівого і правого шлуночків, а також підвищення рівня катехоламінів у крові при розвитку гіпоксемії. У числі інших аритмогенних факторів вказуються гіпокаліємія, гіпомагнеземія і респіраторний ацидоз.
У зв’язку з підвищеним ризиком тромбоутворення при загостренні ХОЗЛ у доповіді робочої групи «Глобальна стратегія діагностики, лікування та профілактики ХОЗЛ» (GOLD) рекомендується проводити профілактику тромбозів глибоких вен (механічні пристрої, антикоагулянти) при знерухомленості, поліцитемії або дегідратації пацієнтів незалежно від наявності тромбоемболій в анамнезі. Однак у широкій клінічній практиці частота дотримання даних рекомендацій гранично низька.
З позицій системного запалення високий відсоток тромботичних ускладнень при ХОЗЛ може пояснюватися вираженим підвищенням сироваткового фібриногену як при стабільному перебігу ХОЗЛ, так і при його загостренні, особливо при посиленні кашлю і гіперпродукції гнійного мокротиння. Фібриноген є гострофазовим білком і маркером системного запалення, а тому відіграє найважливішу роль в патогенезі та прогресуванні будь-яких захворювань запальної природи, в тому числі ХОЗЛ. Наростання концентрації фібриногену в сироватці крові при загостренні ХОЗЛ відбувається настільки стрімко (у 5 разів протягом 24 годин), що ризик раптових тромботичних подій на тлі чергового загострення вельми високий як у коморбідних судинних пацієнтів, так і у хворих на ХОЗЛ, не обтяжених соматично. У зв’язку з цим підвищення концентрації фібриногену в плазмі крові розглядається як незалежний предиктор декомпенсації ССЗ і один із ключових факторів, що враховуються при стратифікації тяжкості прогнозу хворих на ХОЗЛ.
Найбільш гетерогенною групою щодо тромботичних фіналів ХОЗЛ є хворі літнього віку, у яких високий вміст фібриногену в крові створює сприятливі умови як для гіпергкоагуляції, так і для організації ланцюгів фібриногену в легенях. Однак процес колагеноутворення може розвиватися тільки на стабілізованому фибрині, підвищення утворення якого при ХОЗЛ пояснюється активацією контактних факторів згортання крові. Цей факт підтверджується укороченням тромбінового часу і більш високим вмістом фібринази в крові у хворих на ХОЗЛ літнього віку, в яких період загострення ХОЗЛ перебігає з особливо високою коагулянтною і низькою фібринолітичною активністю.
Іншою складовою синдрому гіперкоагуляції при ХОЗЛ, що забезпечує протромботичний і прозапальний стан усіх систем організму, є ожиріння, що зустрічається, за нашими даними, у пацієнтів із ХОЗЛ у 31% випадків. Жирова тканина є ендокринним органом, що депонує безліч прозапальних цитокінів (у тому числі СРБ, ФНП, ІЛ-6), гормонів і нейромедіаторів. Більше того, адипоцити сприяють великій концентрації адипоцитокінів, серед яких найбільш вивчені лептин, адіпсин, адипонектин, резистин і ґрелін.
Лептин — це гормон, що має анорексигенну дію, яка знижує апетит і при надмірній масі тіла сприяє її зменшенню. Однак, незважаючи на те, що у пацієнтів з ожирінням рівень лептину має бути підвищений, у хворих на ХОЗЛ, зважаючи на розвиток гіперадренергічного стану, обумовленого гіперкапнією, і в силу активності високих концентрацій прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6), кількість його нижча за належну.
Крім того, у пацієнтів з ХОЗЛ має місце так звана резистентність до лептину, яка, знову ж таки, за допомогою активації супресорів сигнальної системи цитокінів та пригнічення сигналів лептину сприяє системному запаленню.
При зниженому рівні лептину у хворих на ХОЗЛ із синдромом ожиріння відзначають високі титри концентрації іншого гормону, що продукується жировою тканиною, — адипонектину, який сприяє у даних хворих розвитку інсулінорезистентності та ЦД 2-го типу. Таким чином, системне запалення при ХОЗЛ у пацієнтів з ожирінням посилює останнє і перешкоджає зменшенню індексу маси тіла (ІМТ).
ХОЗЛ та малігнізація
Відомо, що у пацієнтів, які перенесли інфекційне захворювання, спостерігається зменшення, а іноді й повне зникнення ракових пухлин. Річ у тім, що ФНП та інші гострофазові білки в нормальних умовах володіють цитотоксичним ефектом відносно широкого кола ракових клітин. Однак, як було згадано раніше, при процесі, що далеко зайшов і супроводжується розвитком емфіземи, утворюються протеази, що відносяться до сімейства ММП, дія яких у нормі пригнічується тканинними інгібіторами ММП (ТІМП). Дисбаланс між ММП та ТІМП лежить в основі патогенезу ХОЗЛ і особливо емфіземи легенів. При ХОЗЛ у бронхоальвеолярному змиві, мокротинні і альвеолярних макрофагах виявлено підвищення концентрацій ММП-1 (колагеназа) і ММП-9 (желатиназа В).
Говорячи про спільність механізмів патогенезу різних захворювань у структурі соматичного статусу коморбідних хворих, необхідно відзначити, що рівень ММП-9 також підвищений у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом. Активність ММП-9 значною мірою визначає дію трансформуючого фактора росту (ТФР), який необхідний для нормального відновлення тканин при їх пошкодженні, однак при надлишку ТФР, особливо в умовах підвищення ММП-9, розвивається фіброз.
ТФР, своєю чергою, активує рецептори до епідермального фактору росту (ЕФР), збудження яких призводить до індукції клітинної проліферації, апоптозу, міграції та диференціації, а також сприяє ангіогенезу й посиленню вироблення муцину. Крім того, при активації рецепторів ЕФР запускаються внутрішньоклітинні сигнальні каскади, що призводять до підвищення проліферації малігнізованих клітин, росту пухлини, а також до стимуляції процесів інвазії, патологічного ангіогенезу і метастазування. На підтвердження цього факту численними біологічними дослідженнями була виявле на підвищена активність рецепторів ЕФР і каскаду, що запускається при їх активації у хворих на недрібноклітинний рак легенів. Таким чином, можна зробити висновок про те, що ХОЗЛ через цитокіновий прозапальний каскад підвищує ризик розвитку раку легенів. У зв’язку з цим сучасні європейські та американські рекомендації диктують усім пацієнтам зі встановленим діагнозом ХОЗЛ необхідність проходження рентгенологічного дослідження з метою виключення злоякісних новоутворень легень і бронхів.
ХОЗЛ та остеопороз
У числі інших екстрапульмональних проявів ХОЗЛ одним із найбільш інвалідизуючих станів є остеопороз. Патофізіологічні аспекти кісткового ремоделювання і формування остеопенічного синдрому при ХОЗЛ пов’язані з низкою цитокінів «ранньої відповіді» (ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП) і адипокінів, синтезованих жировою тканиною (лептин, адипонектин). Продукція ІЛ-6 здійснюється як лімфоїдними, так і нелімфоїдними клітинами (лімфоцитами, макрофагами, фібробластами, гепатоцитами, васкулярними, ендотеліальними, пухлинними та іншими клітинами), в тому числі остеобластами, клітинами строми кісткового мозку, синовіальними клітинами і хондроцитами. Доведено, що ІЛ-6 відіграє центральну роль у патогенезі остеопорозу з підвищеною резорбцією кісткової тканини.
Цитокіни, подібні ІЛ-6, відіграють важливу роль у гомеостазі кісткової тканини, стимулюючи розвиток остеокластів. Їх надмірний синтез на тлі системного запалення і підвищених титрів ІЛ-6 призводить до проліферації остеобластів недостатньої для заповнення кісткових порожнин. Крім того, що доведено значимість ІЛ-6 в резорбції кісткової тканини, доведено і його роль у патогенезі гіперпаратиреозу, хвороби Педжета, мієломної хвороби, ревматоїдного артриту і ряду інших захворювань, які супроводжуються підвищенням резорбції кісткової тканини. Доведено, що ІЛ-1, ІЛ-11 і макрофагальний колонієстимулюючий фактор є сильнішими тригерами кісткової резорбції, ніж паратиреоїдний гормон. Зазначені цитокіни можуть забезпечувати зв’язок між запальним процесом при ХОЗЛ і кістковим ремоделюванням. У хворих на ХОЗЛ з остеопенією також підвищений рівень ФНП-α у сироватці крові, у зв’язку з чим можна припустити, що зниження ХМТ і зменшення щільності кісткової тканини при ХОЗЛ ідуть паралельно один з одним і корелюють з тяжкістю захворювання.
Лептин у нормі стимулює кісткове формування, діючи на кістковомозкові клітини, збільшуючи кількість остеобластів та інгібуючи диференціювання адипоцитів. Крім того, він інгібує остеокластогенез, підвищуючи продукцію остеопротегерину. Тому зниження рівня лептину при ХОЗЛ може призводити до погіршення формування та підвищення резорбції кістки. Підвищений при ХОЗЛ рівень адипонектину також призводить до посилення кісткової резорбції. Крім того, було продемонстровано, що адипонектин може створювати незалежний негативний ефект на кісткову тканину.
Слід зазначити, що при бронхіальній астмі не спостерігається надлишкової продукції зазначених цитокінів, з чим, можливо, пов’язана більш низька кількість остеопорозу при цьому захворюванні порівняно з ХОЗЛ. Однак, говорячи про цитокіни, не варто забувати про дефіцит маси тіла, міопатію, обмеження фізичної активності (гіпомобільність і гіподинамію), а також куріння — всі ці фактори роблять додатковий внесок у розвиток «пульмогенної» остеопенії.
За матеріалами «Русского медицинского журнала»
Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ»
