Новини про спалах бубонної чуми в Монголії викликали занепокоєння в усьому світі. Проте поодинокі випадки інфікування Чорною смертю фіксуються час від часу в ендемічних регіонах – збудник смертельної хвороби нікуди не зник. Однак людство захищене від нього краще, ніж від нового ворога коронавіруса SARS-CoV-2. Є навіть регіони, для населення яких чума не представляє загрози завдяки … генетичній мутації.
Гонка «біологічних озброєнь» між людиною і мікробними патогенами точиться протягом довгих тисячоліть. І еволюційний поле битви між імунною системою людини і мікроорганізмами, які намагаються їй зашкодити, дуже строкате й до того ж постійно змінюється. Тож, кожного дня ми дізнаємося про нове. Приміром, американські дослідники виявили, що середземноморським популяціям певна несприятлива спадковість свого часу допомогла вижити під час епідемій бубонної чуми.
Вчені з Національного інституту досліджень генома людини США (NHGRI) з`ясували: певні геномні варіанти, що викликають захворювання, відоме як сімейна середземноморська лихоманка, можуть додатково «озброїти» своїх носіїв підвищеною резистентністю до збудника чуми. У журналі Nature Immunology автори роботи припускають – ці геномні варіанти збереглися при природному відборі в середземноморських популяціях протягом століть саме завдяки такій потенційній еволюційній перевазі.
Сімейна середземноморська лихоманка – і шкідлива, і корисна
Мікроорганізми впливають на людський геном різним чином, наприклад, вони можуть впливати на деякі з генних варіацій, які накопичуються в людських популяціях з плином часу. Одним з таких мікробів є Yersinia pestis – бактеріальний агент, відповідальний за серію добре задокументованих епідемій бубонної чуми, що призвели до десятків мільйонів смертей.
Сімейну середземноморську лихоманку викликають аберації в гені MEFV, який кодує білок під назвою «пірин». У здорових людей пірин бере участь в розвитку запальної реакції – він активується при наявності нормальної імунної відповіді (наприклад, в разі інфекції). Пірин підсилює запалення сам по собі, а також опосередковує синтез різних молекул, пов’язаних із цим процесом.
Зазвичай патогенні бактерії виділяють токсини, які гальмують запальну відповідь організму хазяїна, а Yersinia pestis продукує такий, що безпосередньо блокує пірин і процес його зв’язування з іншими білками. Виявляється, збудник бубонної чуми містить особливу молекулу YopM, яка інгібує функції пірину у здорових людей. Таким чином він пригнічує запальну реакцію організму, котра в нормі виникає у відповідь на інфекцію – і людина не може дати хворобі відсіч. Однак в організмі пацієнтів із сімейною середземноморською лихоманкою синтезується аномальний пірин, що не потребує інфекції або будь-якого іншого імунного тригера. (Власне, це і прирікає людей із цим спадковим захворюванням на «безпідставні» епізоди лихоманки і запалення.)
Хвороба з безліччю обличь
Сімейна середземноморська лихоманка – спадкове захворювання з маловивченим патогенезом, яке проявляється нападами рецидивуючої лихоманки, перитоніту і плевриту. До списку її симптомів також часто включають артрит, висипку та запалення тканин, які вистилають серце, легені та органи черевної порожнини. У частини пацієнтів хвороба протікає з ураженням шкіри, амілоїдозом, нирковою недостатністю і навіть може закінчуватися летально, якщо не надається належне лікування. Така різноманітність проявів заважала постановці правильного діагнозу, про що свідчить як мінімум вісім імен, під якими вона ховалася:
- періодична хвороба;
- пароксизмальний синдром Джейнуея-Мозенталя;
- періодичний перитоніт;
- вірменська хвороб;
- синдром Реймана;
- хвороба Сігала-Маму;
- пароксизмальний доброякісний перитоніт;
- спадковий сімейний амілоїдоз без невропатії.
Сімейна середземноморська лихоманка, як і чума, вважається давньою хворобою. Вона ендемічна по майже всьому регіону Середземномор`я і здебільшого вражає турецьке, єврейське, вірменське та арабське населення. Близько 10% представників цих національностей мають, принаймні, одну копію генного варіанту, що викликає цю хворобу – досить високий відсоток для такої патології. Дослідники вважають це наслідком позитивного природного відбору, який стимулює накопичення генних варіантів і ознак, певним чином вигідних для носіїв.
Подібно до того, як серповидно-клітинна анемія захищає своїх носіїв від малярії, мутантний пірин у випадку періодичної хвороби допомагав середземноморському населенню вижити під час епідемій смертельної інфекції. Дійсно, в період пандемії бубонної чуми середній рівень смертності протягом століть сягав 66%, в той час як серед середземноморських популяцій цей показник був набагато нижчим. При цьому від чуми захищає навіть одна копія аномального варіанту гена MEFV, що викликає сімейну середземноморську лихоманку – такі люди не хворіють на тяжкі форми інфекції.
Мутація, що захищає від чуми
Вчені, котрі виявили світлу сторону досить небезпечної мутації, вирішили підтвердити свою гіпотезу експериментально. Для цього вони провели генетичний аналіз у великій підгрупі з 2 313 представників турецької національності, а також секвенували геном від 352 стародавніх археологічних зразків (в тому числі 261 до християнської ери). Застосувавши підходи популяційної генетики і математичного моделювання, вони змогли простежити, як змінювалася протягом декількох поколінь частота генних варіантів, котрі викликають періодичну хворобу. Виявилося, що мутації циркулювали в цій популяції понад 2 000 років тому – ще до Юстиніанової чуми та Чорної смерті – та були пов’язані з позитивним відбором.
Потім дослідники, зібравши зразки лейкоцитів у пацієнтів із середземноморською лихоманкою, що несуть одну і дві копії мутацій, вивчили, як Yersinia pestis взаємодіє з ними. Виявилося: цей мікроб не пригнічує активність таких лейкоцитів, отже, не знижує й запалення. А от в клітинах без зазначених мутацій збудник чуми діє з точністю до навпаки. Отже, ця особливість підвищує виживаність пацієнтів з середземноморською лихоманкою при зараженні Чорною смертю.
Щоб остаточно підтвердити свою гіпотезу, дослідники інфікували здорових мишей і мишей з відповідними мутаціями Yersinia pestis, і співставили результати – експеримент підтвердив захисний ефект мутації.
«В епоху нової пандемії розуміння взаємодії між мікроорганізмами і людьми має вирішальне значення. Ну, а завдяки новітнім технологіям ми маємо змогу спостерігати еволюцію, яка розгортається на наших очах» – резюмують автори відкриття.
Любомира Протасюк, спеціально для «ВЗ»
