Лікар має знати першим!

NB! При призначенні зареєстрованих в Україні медичних імунобіологічних препаратів з діючою речовиною ритуксимаб:
— МАБТЕРА®/MABTHERA®. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконах по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл № 1, виробництва Ф. Хоффманн­Ля Рош Лтд., Швейцарія; Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина, для Ф. Хоффманн­Ля Рош Лтд., Швейцарія;
— РИТУКСИМ. Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконах по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл № 1, виробництва ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА», Україна (пакування з форми in bulk виробництва Ф. Хоффманн­Ля Рош Лтд., Швейцарія; Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф.Хоффманн­Ля Рош Лтд., Швейцарія), Україна, необхідно враховувати інформацію, наведену нижче.

NB! Медичним працівникам про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Мабтера® (ритуксимаб)
Компанія «Ф.Хоффманн­Ля Рош Лтд.» (F.Hoffmann­La Roche Ltd.) хотіла би повідомити медичним працівникам оновлену інформацію про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Мабтера® (ритуксимаб).
Згідно з інформацією чинної інструкції для медичного застосування лікарського засобу Мабтера®, його застосування у післяреєстраційному періоді за показаннями «онкологічне захворювання» і «ревматоїдний артрит» було пов’язано з випадками реактивації гепатиту В. Повідомлялось про випадки блискавичного гепатиту, деякі — з летальним наслідком. Для пацієнтів із ризиком інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ) рекомендовано проведення скринінгу на гепатит В до початку лікування препаратом Мабтера®.

Нещодавній аналіз показав, що використання ритуксимабу було пов’язано з реактивацією гепатиту В у пацієнтів як із позитивним, так і негативним поверхневим антигеном ВГВ та з позитивним результатом виявлення антитіл до серцевинного антигену ВГВ (HBsAg­ve/HBcAb+ve), особливо при застосуванні в комбінації зі стероїдами або з хіміотерапією.

Станом на серпень 2012 року, частота повідомлень про реактивацію гепатиту В у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові та з автоімунними захворюваннями становила 0,017% і 0,006% відповідно.
Таким чином, на основі поточних даних післяреєстраційного спостереження і відповідно до оновлених клінічних рекомендацій, компанія «Ф. Хоффманн­Ля Рош Лтд.» рекомендує проводити скринінг на виявлення вірусу гепатиту В всім пацієнтам до початку лікування препаратом Мабтера® за всіма показаннями. Пацієнти з позитивним результатом серологічного аналізу на виявлення ВГВ перед початком лікування повинні звернутися до лікаря­-гепатолога. Стан таких пацієнтів слід контролювати, а їх лікування необхідно проводити відповідно до встановлених стандартів щодо профілактики реактивації гепатиту В.

Оновлений розділ «Особливості застосування» медичного імунобіологічного препарату Мабтера®
Скринінг на виявлення вірусу гепатиту B (ВГВ) повинен проводитися в усіх пацієнтів перед початком лікування препаратом Мабтера® відповідно до встановлених рекомендацій. Препарат Мабтера® не слід застосовувати пацієнтам з активною формою гепатиту В. Пацієнти з позитивним результатом серологічного аналізу на виявлення ВГВ повинні перед початком лікування звернутися до лікаря­гепатолога. Їхній стан слід контролювати та лікувати відповідно до встановлених стандартів лікування щодо профілактики реактивації гепатиту В.

Заклик про надання інформації
Медичні працівники повинні повідомляти про будь­які побічні реакції, пов’язані з використанням препарату Мабтера®, відповідно до національних вимог репортування.
Для одержання подальшої інформації або при виникненні будь­яких запитань щодо лікування реактивації гепатиту В, пов’язаної із застосуванням препарату Мабтера®, звертайтеся до ТОВ «Рош Україна» за тел. +380­44­354­30­40

NB! Застереження стосовно лікарського засобу ЗЕЛБОРАФ (вемурафеніб)
Компанія «Ф.Хоффманн­Ля Рош Лтд.» повідомляє лікарів про ризик прогресування злоякісного захворювання і медикаментозного висипу з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), пов’язаний із застосуванням препарату ЗЕЛБОРАФ (вемурафеніб).
• На основі свого механізму дії Зелбораф може спричинити прогресування раку, пов’язаного з мутаціями гена RAS.
• Зелбораф слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із наявністю в анамнезі або на даний час раку, пов’язаного з мутацією гена RAS.
Медикаментозний висип з еозинофілією і системними симптомами (DRESS синдром)
• При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки медикаментозного висипу з еозинофілією і системними ураженнями (DRESS синдром).
• Пацієнтам, у яких розвивається DRESS синдром, лікування Зелборафом слід відмінити назавжди.

Інформацію, що міститься в цьому листі, узгоджено з Державним експертним центром МОЗ України.
Ризик прогресування злоякісних захворювань, пов’язаних із мутацією гена RAS
Цей ризик ґрунтується на одному повідомленні з літературної статті (Callahan MK, et al. Progression of RAS­mutant leukemia during RAF inhibitor treatment. N Engl J Med. 2012 Dec 13;367(24):2316­21), у якій ідеться про 76­річного пацієнта чоловічої статі з меланомою IV стадії, у котрого спостерігався прискорений розвиток хронічного мієломоноцитарного лейкозу з мутацією NRAS незабаром після початку лікування препаратом Зелбораф. З одного боку, Зелбораф спричиняв регресію меланоми у пацієнта, а з другого — проліферацію лейкемічних клітин, що залежала від дози і мала зворотний характер. Проліферативний вплив Зелборафу на лейкемію з мутацією NRAS спостерігався і в умовах in vitro та співвідносився з підсиленими сигналами кінази, що регулюється позаклітинними сигналами. Ці результати наводять на думку, що Зелбораф спричиняв парадоксальну активацію сигналів кінази, яка регулюється позаклітинними сигналами, в популяції лейкемічних клітин з мутацією RAS, що приводило до проліферації лейкемічних клітин. Проліферативний ефект був зворотним, тобто зникав після припинення застосування Зелборафу. Причинно­наслідковий зв’язок між застосуванням Зелборафу та прогресуванням хронічного мієломоноцитарнго лейкозу був підтверджений багатьма позитивними пробами з відміною препарату і його повторним призначенням, а також позитивним результатом перевірки залежності реакції від дози, біологічною правдоподібністю, додатковими експериментальними доказами та додатковими аналогічними доказами на доклінічних моделях. Зелбораф слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з наявним раніше або на даний час раком, пов’язаним з мутацією гена RAS.

Ризик виникнення медикаментозного висипу з еозинофілією і системними ураженнями (DRESS синдром)
DRESS синдром — це тяжка реакція гіперчутливості на лікарський засіб, яка характеризується підвищеною температурою тіла, шкірним висипом, лімфаденопатією, відхиленням гематологічних показників від норми (еозинофілія, атипові лімфоцити) й ураженням внутрішніх органів (печінки, нирок), що виникають через 2­6 тижнів після початку застосування лікарського засобу. Клінічно DRESS синдром проявляється по­-різному, тому встановлення діагнозу потребує настороженості та клінічної оцінки. DRESS синдром слід підозрювати у пацієнтів, які одержують медикаментозне лікування з латентним періодом 2­6 тижнів і у яких виникають такі прояви та симптоми: кореподібний чи дифузний шкірний висип (суцільний або інфільтративний), підвищення температури тіла, набряк обличчя і збільшення лімфатичних вузлів. Зміни гематологічних показників включають еозинофілію >700/мікролітрів та/або атиповий лімфоцитоз. Про ураження внутрішніх органів можуть свідчити відхилення від норми результатів проб функції печінки (підвищення рівнів трансаміназ), ниркова недостатність, інтерстиціальна пневмонія та/або плевральний випіт і міокардит. Хоча ураження внутрішніх органів часто протікає безсимптомно, воно може супроводжуватися їх тяжким ураженням. Тактика лікування цього клінічного стану включає припинення застосування лікарського засобу і проведення підтримуючої терапії.

Випадки DRESS синдрому, про які повідомлялося при застосуванні Зелборафу, характеризувалися виникненням висипу, еозинофілії та системних уражень (наприклад, лихоманка, лімфаденопатія, підвищення рівня трансаміназ і ниркова недостатність). Симптоми зазвичай розвивалися протягом 7­25 днів. Інформація про випадки летальних наслідків цієї побічної реакції не надходила.
У більшості випадків у пацієнтів з DRESS синдромом застосування Зелборафу було припинено. Лише деяким пацієнтам з DRESS синдромом терапія Зелборафом продовжувалась на фоні лікування стероїдами системної дії, в результаті чого симптоми ослаблювалися або зникали.

Позиція компанії «Ф. Хоффманн­Ля Рош Лтд.» стосовно можливості використання Зелборафу у разі розвитку у пацієнта DRESS синдрому є такою: лікування Зелборафом слід припинити і препарат відмінити назавжди.
Додаткові дані про Зелбораф
Зелбораф — низькомолекулярний пероральний інгібітор ферменту серин­треонін кінази, що кодується геномом BRAF та показаний для монотерапії неоперабельної або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.
Контактні дані для надсилання повідомлень про побічні реакції та для запиту додаткової медичної інформації
Про випадки виникнення будь­яких побічних реакцій чи відсутності ефективності при застосуванні Зелборафу медичні працівники повинні повідомляти відповідно до національних вимог, а також це можна зробити — до ТОВ «Рош Україна» за тел. +38 (044) 354 3040.

Деян НЕШИЧ, Генеральний директор;
Максим СЕРЕДА, начальник відділу наукових досліджень, розробок та регуляторних питань

NB! Компанія Берінгер Інгельхайм повідомляє про те, що на підставі нових даних, одержаних під час дослідження препарату Лазолван® розчин для інфузій, 15 мг/2 мл, після його змішування з 5% розчином глюкози, в інструкцію з медичного застосування вказаного вище лікарського засобу вносяться зміни в розділ «Спосіб застосування та тривалість лікування», а саме: вилучення 5% розчину глюкози з переліку розчинів, дозволених для розведення препарату.

Оновлений розділ «Спосіб застосування та тривалість лікування»
Найкращим способом застосування препарату Лазолван® розчин для інфузій є його повільне (довше 5 хвилин) внутрішньовенне введення. Вміст 1­6 ампул слід розвести у 250­500 мл фізіологічного розчину або розчину Рінгера безпосередньо перед застосуванням. Отриманий розчин для інфузій слід використати протягом 6 годин після приготування.

Підставою для внесення змін до інструкції для медичного застосування стали дані нещодавніх досліджень. За їх результатами було виявлено, що при розведенні розчину амброксолу у 5% розчині глюкози утворюється значна кількість продукту розпаду амброксолу — N­A 873 CL.

Додаткова інформація щодо питання безпеки лікарського засобу Лазолван® розчин для інфузій
N­A 873 CL — це відомий продукт розпаду амброксолу гідрохлориду (N­A 872 CL), зазначений як домішка В у монографії Європейської фармакопеї на амброксолу гідрохлорид. Ця речовина утворюється при реакції з формальдегідом. Оскільки сліди формальдегіду знаходяться в розчині глюкози, можна зробити висновок, що N­A 873 CL утворюється при розведенні амброксолу у 5% розчині глюкози.

Крім Лазолвану®, у зазначеному вище дослідженні, вивчалися генеричні продукти амброксолу гідрохлориду, розчини для ін’єкцій, 15 мг/2 мл та 30 мг/50 г (ліофілізат) з Німеччини та Китаю після їх змішування з 5% розчинами глюкози для інфузій. Результати були зіставними з тими, що отримані для Лазолван® розчин для інфузій 15 мг/2 мл, та продемонстрували утворення подібних кількостей N­A 873 CL.

Зважаючи на представлене вище, можна зробити висновок, що утворення у значних кількостях продукту розпаду амброксолу гідрохлориду (N­A 873 CL) після його змішування з 5% розчином глюкози не є властивістю лише препарату Лазолван® (розчин для інфузій, 15 мг/2 мл, виробництва Boehringer Ingelheim). Це зумовлено розчиненням амброксолу гідрохлориду, незалежно від виробника лікарського засобу та його сили дії, у 5% розчині глюкози.

Зараз проводиться дослідження токсикологічної оцінки впливу продукту розпаду амброксолу гідрохлориду (N­A 873 CL) на людину. Результати цього дослідження очікуються у IV кварталі 2013 року.
Крім того, компанією вирішено вилучити 5% розчин левулози з переліку розчинів, дозволених для розведення препарату (5% розчин левулози не був предметом дослідження та більше не застосовується у медичній практиці).

Рекомендації щодо подальшого медичного застосування лікарського засобу Лазолван® розчин для інфузій
Компанія Boehringer Ingelheim вирішила вилучити можливість змішування препарату Лазолван® розчин для інфузій 15 мг/2 мл із 5% розчином глюкози та левулози, з інформації про препарат та надала необхідні документи для внесення змін в інструкцію для медичного застосування.
Фізіологічний розчин та розчин Рінгера залишаються достатніми та прийнятними альтернативами і можуть використовуватись для змішування.

Надання інформації
Згідно з Наказом МОЗ України від 27.12.2006 №898 медичні спеціалісти (лікарі, фельдшери, акушери, медичні сестри, провізори, фармацевти) інформацію про випадки побічних реакцій та/або відсутності ефективності при застосуванні препарату Лазолван® (амброксолу гідрохлорид), розчин для інфузій, 15 мг/2 мл, повинні надавати до Департаменту післяреєстраційного нагляду Держекспертцентру МОЗ України за адресою: м.Київ, вул. Ушинського, 40, та/або факсом: +38(044)498­43­58, чи електронною поштою: [email protected], яку також можна повідомити відповідальному за фармаконагляд представництва компанії Берінгер Інгельхайм РЦВ ГмбХ енд Ко. КГ: м. Київ, вул. Тургенєвська, 26, тел. +38(044)494­12­78.

О.В. Матвєєва, В.П. Яйченя, В.А. Васильєва, ДП «Державний експертний центр МОЗ України»