Минуло більше століття з тих пір, як нейрохірург і патологоанатом Харві Кушинг описав хворобу, що зрештою носитиме його ім’я – проте лише нещодавно кілька ключових відкриттів запропонували пацієнтам, які борються із цим захворюванням, справжню надію на результат.
Сторічні проблеми досі актуальні
Ендогенний синдром Кушинга, спричинений хронічним гіперкортицизмом, зустрічається не настільки часто, як інші ендокринні розлади на кшталт діабету чи тиреотоксикозу, й, мабуть, ніколи не був у пріоритеті розробників нових методів лікування. Втім, за недавніми оцінками, цей діагноз поставлено від 40 до 70 осіб у всьому світі, й серед них втричі більше жінок, аніж чоловіків. І у діагностиці та лікуванні хвороби Кушинга клініцисти до цих пір стикаються з декількома ключовими проблемами.
Щодо діагностики, то клінічні особливості гіперкортизолемії збігаються з багатьма поширеними хронічними захворюваннями на кшталт ожиріння, гіпертонії та цукрового діабету 2 типу. Пацієнти, які страждають на хворобу Кушинга, зазвичай додатково потерпають від кількох супутніх станів, серед яких найбільш поширені гіпертонія, гіперглікемія, депресія та інші порушення психічної функції. Крім того, вони більш схильні до розвитку інфекцій, мають високий ризик інсульту, інфаркту міокарда, тромбозів, дисліпідемій та інших метаболічних розладів.
Різні тести на кортизол, такі як вимірювання вільного кортизолу в сечі, можуть бути мінливими,та й не всі фахівці призначають аналізи багаторазово чи застосовують різні методи діагностики. Зрозуміло, що це зумовлює затримку у постановці діагнозу чи сумніви у його коректності .
Доступні методи терапії, які варіюють від хірургічного втручання та опромінення до фармакотерапії аналогом соматостатину, часто не дозволяють запобігти рецидивам захворювання. Наприклад, хірургічне втручання ефективне (для досягнення початкової ремісії) лише у 60-70% випадків, до того ж існує приблизно 60% шансів на рецидив (залежно від розташування аденоми) – й це ще не згадуючи про численні важкі ускладнення.
Варіанти другого ряду теж мають недоліки: опромінення зазвичай призводить до гіпопітуїтаризму, тоді як адреналектомія (хірургічна або біохімічна) пов’язана з важкими несприятливими ефектами. Взагалі, щоб забезпечити результат, променева терапія може зайняти роки – незважаючи на нові технології, такі як протонний промінь і гамма-ніж, курс лікування може розтягнутися до п’яти років. Такі пацієнти потребуватимуть подальшого спостереження протягом усього життя.
Реальність полягає в тому, що більшість пацієнтів спочатку переносить операцію, потім повторну, потім, можливо, опромінення, а потім повторюють – й на цьому тлі у них розвивається мультиморбідність, яка і призводить до збільшення рівня смертності.
Та без лікування хвороба Кушинга ще більш смертельна: якщо захворювання залишається неконтрольованим, медіана виживаності становить приблизно п’ять років – й за словами фахівців ця цифра нічим не відрізняється від показників 1930 року. В той же час, протягом останніх 100 років медицина все ж має прогрес у цій галузі, й якщо вдається досягти ремісії, смертність можна порівняти із нормальною – тоді як в епоху Харві Кушинга вона була підвищена в чотири рази порівняно зі здоровою популяцією. Хоча про блискучі результати казати не доводиться: якість життя пацієнта ніколи не приходить в норму, незважаючи навіть на ремісію.
Першочергове завдання ендокринолога – досягти нормалізації кортизолу та адренокортикотропного гормону. А це й досі складний виклик.
Приводи для оптимізму – препарати off-label дають надію?
Незважаючи на те, що хворобу Кушинга не можна назвати орфанним захворюванням, навіть західні фахівці мають у своєму арсеналі обмежену кількість лікарських засобів, ухвалених регуляторами для лікування саме цього розладу. Та й то не всі із них впливають на патогенез синдрому Кушинга.
Втім, за останні десять років горизонти можливостей лікування синдрому Кушинга дещо розширилися, здебільшого за рахунок схвалення «перепрофільованих» препаратів. Зрештою, за останнє десятиліття терапія хвороби Кушинга все ж еволюціонувала від застосування кількох інгібіторів стероїдогенезу до кількох нових груп лікарських засобів. До останніх належать нові інгібітори стероїдогенних ферментів,які вигідно вирізняються меншою кількістю побічних ефектів, та антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, що блокують дію кортизолу.
Тож, здається, перспективи лікування цього ендокринного захворювання починають змінюватися: з’являються нові терапевтичні мішені, і нещодавно виявлені молекули обіцяють:
- зменшити секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ);
- зменшити розмір пухлини гіпофіза;
- інгібувати синтез або дію гормону надниркових залоз кортизолу.
Наразі розробляються і новіші медикаментозні методи терапії, котрі ще не пройшли клінічні дослідження: інгібітори шаперонів, інгібітори гістонових деацетилаз і моноклональні антитіла до адренокортикотропного гормону тощо. Останні досягнення дозволять лікарям більше зосередитись на досягненні ремісії, а не лише на тимчасовому поліпшенні, та передбачати вже в осяжному майбутньому можливість персоналізованої, більш точної терапії з вищим рівнем ефективності, хоча ще донедавна про це не можна було навіть мріяти.
Фармакотерапія хвороби Кушинга: доступні нові варіанти
Два роки тому з’явився дієвий лікарський засіб: пасіреотид. Його було схвалено для застосування у пацієнтів, які не можуть перенести хірургічне втручання на гіпофізі, або для тих, у кого воно не є терапевтично доцільним. Згідно даних досліджень, терапія пасіреотидом була безпечною й ефективною та забезпечувала нормалізацію рівня вільного кортизолу в сечі у 47% пацієнтів. Проте у 39,5% учасників спостерігалися також часті небажані явища, пов’язані з гіперглікемією. Ця побічна дія – основна причина, з якої ендокринологи неохоче призначають пасіреотид, хоча він справді забезпечує значні терапевтичні переваги. Деяким із пацієнтів доводиться перебувати одночасно на пасиреотиді та на інсуліні, хоча за спостереженнями клініцистів, коли пасіреотид починає працювати, потреби в інсуліні насправді зменшуються завдяки кращому контролю рівня гормону росту та покращеній чутливості до інсуліну. Ключовим є вибір правильних пацієнтів для терапії пасіреотидом.
Певний час застосовується відносно недорогий протигрибковий засіб кетоконазол, який являє собою рацемічну суміш двох енантіомерів, що впливає на кору надниркових залоз і перешкоджає синтезу стероїдних гормонів. Згідно різних даних, цей препарат допомагає нормалізувати рівень кортизолу у 40-50% пацієнтів. Дивно, але кетоконазол досить довго призначали пацієнтам із синдромом Кушинга не за показами (off-label) – кілька років тому він був спочатку схвалений в Європі і тільки 2020 році став доступним у США. В обсерваційних дослідженнях кетоконазол пов’язаний із ризиком гепатотоксичності, тому для тих, хто його приймає, рекомендовано щотижневий моніторинг. Цього року з’явився енантіомер кетоконазолу, левокетоконазол, який продемонстрував ефективність у нормалізації концентрації вільного кортизолу в сечі та біомаркерів серцево-судинного ризику серед великої когорти дорослих пацієнтів із ендогенним синдромом Кушинга. Новий засіб також покращив клінічні ознаки захворювання та показники якості життя й відзначався меншою гепатотоксичністю. Вважається, що він може бути більш потужним інгібітором секреції кортизолу в порівнянні з кетоконазолом.
Цього року з’явився ще один ефективний варіант фармакотерапії, осилодростат – пероральний високо селективний інгібітор 11-бета-гідроксилази, який, спочатку розроблявся як засіб від гіпертензії. За даними досліджень, осилодростат допомагає контролювати або навіть нормалізувати рівень кортизолу у переважної більшості дорослих пацієнтів. Крім того, препарат має задовільний профіль безпеки і тривалий період напіввиведення.
Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
Джерело: Healio
