Вивчення нових біологічних маркерів хронічної серцевої недостатності (ХСН) — новий напрямок персоналізованої медицини. Є надія, що саме вони зможуть стати корисним інструментом моніторингу ефективності фармакотерапії, ранньої діагностики захворювання, прогнозу його клінічних результатів і відіграватимуть важливу роль у стратифікації ризику пацієнтів.
На сьогодні в клінічну практику введено лише один біомаркер ХСН — мозковий натрійуретичний пептид (BNP), який виділяється кардіоміоцитами шлуночків у вигляді прогормону і вже в кровотоці розщеплюється на С-фрагмент (власне BNP) і неактивний N-фрагмент (N-кінцевий фрагмент попередника BNP, або NT-proBNP) у співвідношенні 1:1. Визначення рівня BNP і NT-ProBNP використовують під час скринінгу безсимптомної дисфункції шлуночків серця, для встановлення діагнозу та з’ясування прогнозу ХСН, а також для оцінки ефективності терапії. Однак рівень BNP і NT-proBNP має досить великий індивідуальний розкид значень і залежить від статі (у жінок він вищий, ніж у чоловіків), віку (вищий у людей літнього віку), маси тіла (у разі збільшення маси тіла зменшується рівень гормону), наявності в анамнезі ниркової недостатності та миготливої аритмії (вміст гормонів при цьому зростає). У зв’язку із цим актуальним є пошук нових біомаркерів ХСН, здатних нівелювати зазначені недоліки.
Нові дослідження
Галектин-3 належить до родини b-галактозидзв’язуючих протеїнів. Завдяки наявності колагеноподібного домену галектин зв’язується із широким спектром протеїнів екстрацелюлярного матриксу, таких як тенасцин, фібронектин і ламінін. Галектин-3 виявлений у легенях, шлунку, кишечнику, матці та яєчниках. Він має специфічні аутокринні й паракринні властивості. Галектин-3 також відіграє важливу роль у захисті організму від патогенів. Він практично не виявляється в кардіоміоцитах, тоді як фібробласти міокарда експресують його високі рівні. B. Schroen ідентифікував виражену експресію і так звану up-regulation галектину-3 мРНК у щурів зі змодельованою артеріальною гіпертензією. У подальших дослідженнях виявили підвищений рівень міокардіального галектину-3 у тварин з прогресуючою серцевою недостатністю (СН). Вчені також відзначали депозицію колагену та ремоделювання міокарда у відповідь на інфузію галектину-3 в порожнину перикарда. Окрім того, останні дослідження ілюструють роль галектину-3 як медіатора альдостероніндукованого васкулярного фіброзу.
Діагностична цінність галектину-3
Останніми роками опубліковано значну кількість клінічних досліджень, присвячених оцінці галектину-3 як біомаркера серцево-судинних захворювань. У 2006 році групою вчених під керівництвом R. van Kimmenade проведено дослідження з вивчення діагностичної ролі нового біомаркера галектину-3 у пацієнтів з гострою СН. У дослідженні взяли участь 599 пацієнтів із задишкою та іншими симптомами СН. У всіх хворих визначалися галектин-3 і NT-proBNP у плазмі крові. Дослідники встановили відсутність кореляції рівня галектину-3 із тяжкістю стану пацієнта за класифікацією The New York Heart Association (NYHA). Більше того, не відзначалося статистично значущої різниці між медіанами концентрацій галектину-3 у пацієнтів із СН ішемічного та неішемічного, а також систолічного й несистолічного походження.
Цікавим є ще одне дослідження, що включало 60 хворих із СН зі збереженою (СН-ЗФВ) і зниженою фракцією викиду (СН-ЗнФВ). Згідно з отриманими результатами рівень галектину-3 в сироватці крові у пацієнтів із СН-ЗФВ достовірно перевищував такий у хворих із СН-ЗнФВ і корелював із ФВ лівого шлуночка (ЛШ), що, можливо, свідчить про вираженіший фіброз міокарда у пацієнтів із СН-ЗФВ, який призводить до прогресування діастолічної дисфункції. Автори відзначають доцільність одноразового визначення рівня галектину-3, а одночасне встановлення вмісту NT-proBNP і галектину-3 у сироватці крові дає змогу з’ясувати тип СН, уточнити тяжкість її перебігу, оцінити ефективність проведеної терапії, прогноз захворювання і ризик розвитку несприятливого результату.
Стратифікація ризику
У нещодавно проведеному дослідженні CORONA визначали плазмові концентрації галектину-3 в осіб із ХСН. Мета цього дослідження полягала в оцінці ефективності застосування розувастатину в пацієнтів із систолічною СН ішемічного генезу з низьким рівнем галектину-3 в плазмі крові. Плазмова концентрація галектину-3 визначалась у 1492 пацієнтів, у 411 з яких протягом 33 місяців спостереження були зафіксовані випадки нефатального інсульту, інфаркту міокарда або смерті внаслідок серцево-судинних недуг. Незважаючи на те що терапія розувастатином в цілому не знижувала частоти первинних кінцевих точок, у пацієнтів з рівнем галектину-3 в плазмі крові, нижчим або рівним середньому значенню, відзначалося зменшення кількості несприятливих подій на 30,4% порівняно із хворими тієї самої групи, що одержували плацебо. Цікаво відзначити, що у досліджуваних із рівнем галектину-3, що був нижчим або дорівнював середньому NT-proBNP <102,7 пмоль/л, які отримували розувастатин, спостерігалася значно нижча частота серцево-судинних подій. І навпаки, у пацієнтів з плазмовими концентраціями галектину-3, вищими від середнього рівня, терапія розувастатином була менш ефективною.
У субдослідженні, що включало близько 30% хворих, які взяли участь у великому дослідженні Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT), ефективність терапії валсартаном оцінювалася у пацієнтів як з низьким, так і високим рівнем галектину-3 в плазмі крові. У хворих із низьким рівнем галектину-3 валсартан, подібно розувастатину, сприяв значному зниженню частоти госпіталізацій з приводу ХСН, тоді як у досліджуваних із високою концентрацією цього гормону терапія валсартаном була неефективною.
Моніторинг ефективності терапії
Не менш важливою є оцінка впливу проведеної фармакотерапії на рівень галектину-3 як біомаркера серцево-судинних захворювань. На жаль, у більшості опублікованих досліджень визначали тільки вихідний рівень гормону. Однак можливість прогнозувати ефективність фармакотерапії за рівнем галектину-3 вивчали у пацієнтів з термінальною стадією ХСН, яких підтримували за допомогою апарату допоміжного кровообігу. Вимірювання рівня галектину-3 в плазмі крові проводили у 55 пацієнтів з термінальною стадією ХСН до і після імплантації штучного ЛШ, штучного серця або трансплантації серця, потім порівнювали з рівнями галектину-3 в плазмі здорових добровольців. Встановлено, що в пацієнтів із ХСН рівень галектину-3 був значно підвищений (середнє значення — 11 нг/мл). Незважаючи на велику кількість експериментальних даних, які свідчать про залучення галектину-3 до процесів фіброзу, механічне розвантаження серця або заміна уражених шлуночків не призводили до зниження його плазмового рівня. У померлих від поліорганної недостатності хворих плазмова концентрація галектину-3 була достовірно вищою, ніж у тих, що вижили і перенесли в подальшому трансплантацію серця. Ці дані були нещодавно підтверджені цією самою групою дослідників у більшій когорті пацієнтів, які також потребували штучної підтримки кровообігу.
Короткострокова прогностична цінність галектину-3 вивчалася в дослідженні PRIDE за участю 209 пацієнтів із гострою задишкою, госпіталізованих до відділення реанімації. Рівні галектину-3 в плазмі крові хворих із гострою СН спочатку були високими. Протягом 60-денного періоду спостереження рецидив гострої СН відзначався у 29% досліджуваних, а 8% пацієнтів померли. AUC ROC-кривої 60-денної смертності та рецидиву гострої СН для галектину-3 становила 0,74 порівняно з 0,67 для NT-proBNP. З огляду на ці дані дослідники визначили прогностичний показник 60-денної смертності для галектину-3, що дорівнює 9,42 нг/мл (чутливість — 75%, специфічність — 56%). Загальна частота смертності та рецидивів гострої СН була найвищою в пацієнтів, у яких спостерігалися високі рівні як галектину-3, так і NT-proBNP. Тобто, хоча діагностична цінність NT-proBNP для СН перевищувала таку галектину-3, останній виявився потужнішим предиктором короткострокової смертності.
У дослідженні CARE-HF оцінювали вплив галектину-3 на середній за терміном прогноз пацієнтів із ХСН III-IV ФК за NYHA з ознаками систолічної дисфункції ЛШ. Рівень галектину-3 в плазмі крові визначали на початку і через 3 і 18 міс спостереження. Згідно з результатами дослідження відзначалася пряма кореляція початкового рівня галектину-3 з показниками смертності та госпіталізації з приводу ХСН. Рівень галектину-3 в плазмі крові більше 30 нг/мл підвищував ризик настання кінцевих точок (смертності та госпіталізації з приводу ХСН) у 2,05 разу (відношення шансів).
Отже, нові дослідження в галузі біомаркерів дають змогу знайти шляхи вирішення проблем ранньої діагностики захворювань, вибору ефективної терапії (персоналізована медицина), моніторингу відповіді на втручання, виключення пацієнтів, найбільш схильних до розвитку небажаних побічних ефектів, і прогнозування результату в клінічних дослідженнях та у повсякденній клінічній практиці. Біомаркери, які мають ідентичні властивості як у моделях тварин, так і в людей, можуть слугувати сполучною ланкою між науковими дослідженнями та клінічними розробками.
Вивчення властивостей галектину-3 було проведено за участю понад 16 900 пацієнтів. Це дає підстави вважати його найвивченішим серцево-судинним біомаркером після NT-proBNP. Тоді як використання біомаркерів з метою ідентифікації пацієнтів посіло законне місце в повсякденній онкологічній практиці, застосування біомаркерів у галузі серцево-судинних захворювань перебуває в стані раннього розвитку. Більше того, галектин-3 не тільки є кардіоспецифічним біомаркером, він також бере участь у розвитку ниркової недостатності та корелює зі ступенем її тяжкості. Таким чином, велика кількість досліджень підтверджує можливість використання галектину-3 як біомаркера СН.
За даними Consilium Medicum
