Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) належать до числа ефективних симптоматичних лікарських засобів для купірування болю, запалення, лихоманки і є основною фармакотерапевтичною групою, що тривало застосовується при терапії хронічного больового синдрому та захворювань опорно-рухового апарату. Понад 30 млн жителів земної кулі щодня використовують НПЗП як знеболювальний засіб! Однак, незважаючи на велику популярність, прийом препаратів цієї групи є однією з найчастіших причин виникнення небажаних реакцій. Цьому сприяє безконтрольне застосування безрецептурних препаратів даної групи, а безрецептурний відпуск великого сегмента рецептурних препаратів погіршує ситуацію.
В основі вибору НПЗП при різних захворюваннях і симптомах повинна лежати концепція раціонального використання лікарських засобів, сформульована ВООЗ у 1985 році. Вона полягає у проведенні фармакотерапії, адекватної клінічному стану пацієнта, в дозах, які відповідають індивідуальним особливостям хворого, протягом належного періоду часу і за найнижчою вартістю. Відповідно до цієї концепції в сучасній клінічній практиці повинні використовуватися переважно ті препарати, які підтвердили свій виразний клінічний ефект і задовільну переносність. Принциповий підхід до вибору того чи іншого НПЗП повинен ґрунтуватися на оцінці балансу ефективності, безпеки та доступності для пацієнта. В ідеалі препарат повинен забезпечувати швидку аналгетичну й потужну протизапальну дію, а також не мати побічних ефектів.
Принципи й механізми дії
У даний час у клас НПЗП входять близько 30 оригінальних лікарських засобів, які за хімічною структурою традиційно поділяються на кислотні та некислотні. На жаль, хімічна класифікація не завжди дає можливість прогнозувати клінічну ефективність та токсичність того чи іншого препарату. На пострадянському просторі група НПЗП представлена значною кількістю оригінальних і відтворених препаратів.
Препарати цієї групи істотно різняться не тільки хімічною будовою, але й селективністю відносно циклооксигенази (ЦОГ) та ступенем вираженості фармакологічного і можливих побічних ефектів. НПЗП знижують вміст простагландинів (ПГ) за рахунок пригнічення ЦОГ. Її ізоформи детермінуються різними генами. ЦОГ-1 експресується постійно в тромбоцитах слизової оболонки шлунка, нирках. На противагу їй «запальний» фермент ЦОГ-2, постійна експресія якого хоча і виявляється в деяких тканинах (головного мозку, яєчників, матки, хрящів, кісток, нирок), але в основному індукується в місцях запалення і призводить до продукції ПГ, що беруть участь у периферичному запаленні, больовому синдромі. У відповідь на запалення ЦОГ-2 також активується в ЦНС, де опосередковує розвиток больового синдрому та підвищення температури тіла. Хоча НПЗП інгібують обидва ферменти ЦОГ, але саме інгібування ЦОГ-2 в основному призводить до розвитку аналгетичного, протизапального й антипіретичного ефектів.
За механізмом дії НПЗП діляться на кілька груп. Робоча класифікація нестероїдних протизапальних препаратів складається з 4 груп (причому поділ на «переважні» і «специфічні» інгібітори ЦОГ-2 досить умовний):
- селективні інгібітори ЦОГ-1 (низькі дози ацетилсаліцилової кислоти — АСК);
- неселективні інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (більшість «стандартних» НПЗП);
- переважно селективні інгібітори ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід);
- специфічні (високоселективні) інгібітори ЦОГ-2 (коксиби).
Спектр побічних впливів
У практиці частіше виділяють 2 групи: неселективні (н-НПЗП) і селективні (с-НПЗП). Незважаючи на велику затребуваність і клінічну ефективність НПЗП в різних галузях медицини, однією з найважливіших проблем, пов’язаних із використанням цих препаратів, є їх шкідлива дія на ШКТ, яка може призводити до тяжких ускладнень. Нестероїдні протизапальні препарати можуть вражати будь-який відділ травного тракту — від стравоходу до прямої кишки. Спектр ураження стравоходу включає езофагіт, виразки і формування стриктур. Можливий також негативний вплив на тонку кишку, який проявляється ерозіями, виразками, звуженням просвіту кишки і (рідко) своєрідною ентеропатією з синдромом мальабсорбції. Відомі випадки, коли НПЗП розцінювали як провокуючий фактор, що передує розвитку неспецифічного виразкового коліту або еозинофільного коліту.
Гастроентерологічні побічні ефекти НПЗП умовно поділяються на 3 основні категорії:
- симптоматичні (диспепсія): нудота, блювота, діарея, закрепи, печія, біль в епігастральній ділянці;
- НПЗП-гастропатії: субепітеліальні геморагії, ерозії та виразки шлунка, рідше дванадцятипалої кишки (ДПК), які виявляються при ендоскопічному дослідженні, а також шлунково-кишкові кровотечі;
- ентеропатія і запалення кишечнику.
Найчастіше НПЗП чинять шкідливу дію на шлунок і ДПК. Ця патологія позначається терміном «гастропатія, індукована НПЗП», або «синдром НПЗП-гастропатії». НПЗП-гастропатія вивчена досить докладно, відомі основні ланки патогенезу, а можливості терапії та профілактики уточнені в серйозних клінічних дослідженнях, що відповідають вимогам доказової медицини.
Небезпека НПЗП-індукованих уражень ШКТ полягає в їх первісній безсимптомній формі (за рахунок аналгетичного ефекту НПЗП) й у виявленні тільки в гострих клінічних ситуаціях — при обширній кровотечі або перфорації. Частота виникнення виразок шлунка та/або ДПК при проведенні фіброгастродуоденоскопії у хворих, які приймають НПЗП, за даними різних авторів, коливається від 10 до 50% і варіює для різних препаратів.
НПЗП-гастропатії можуть спричиняти всі використовувані в даний час в клінічній практиці нестероїдні протизапальні препарати. Однак чим нижча селективність препарату щодо ЦОГ-2, тим вищий ризик розвитку патології ШКТ при його застосуванні.
Прогнозувати розвиток НПЗП-гастропатій дозволяють чинники ризику, тяжкість яких не однакова. За статистичними даними Європи, США й Канади, 10-20% осіб старше 65 років регулярно приймають НПЗП, зокрема ацетилсаліцилову кислоту, для лікування системних захворювань, остеоартрозу, невралгій та міалгій, захворювань хребта, серцево-судинної патології, гарячкових станів інфекційно-запального ґенезу, головного і зубного болю тощо. Частота споживання медикаментів, за різними оцінками, неухильно зростає пропорційно віку — до 40 років лікарські засоби використовують 25,4% населення, а в 80 років і старше — 66,5%. Ризик шлунково-кишкових кровотеч у хворих, які приймають НПЗП, зростає в 3-5 разів, проривання виразок — у 6 разів, ризик смерті від ускладнень, пов’язаних з ураженням ШКТ, —
у 8 разів. В огляді В.Т. Івашкіна й Т.Л. Лапіної (2012) показано, що в поліклінічній практиці основною причиною шлунково-кишкових кровотеч були ерозивно-виразкові ураження гастродуоденальної зони, більше половини з них виникли на тлі прийому НПЗП (АСК) і непрямих антикоагулянтів.
Профілактика ускладнень
Для зниження частоти й інтенсивності побічних реакцій при застосуванні НПЗП необхідно слідувати наступним принципам:
- по можливості призначати анальгетики (парацетамол) або найменш токсичні препарати (короткодіючі);
- призначати мінімально ефективні дози НПЗП (з проведенням титрування доз);
- регулярно контролювати ефективність терапії;
- призначати НПЗП відповідно до добового ритму болю й ранкової скутості;
- комбінувати НПЗП з простими анальгетиками, але не призначати одночасно два НПЗП незалежно від шляху введення;
- використовувати препарати з потенційно меншим ризиком розвитку НПЗП-гастропатій (селективні НПЗП).
Кращі з гірших
Селективні НПЗП — це клас лікарських засобів, який був спеціально створений для зниження ризику серйозних ускладнень з боку ШКТ, що виникають на тлі прийому «традиційних» НПЗП (неселективних ЦОГ-2 інгібіторів, н-НПЗП). До найбільш широко використовуваних селективних інгібіторів ЦОГ-2 відноситься німесулід. Масштаб його застосування, наприклад, у Росії можна оцінити за обсягом продажів: із 2006 по 2010 р. реалізація німесуліду зросла з 7 до 18 млн упаковок на рік. На сьогодні цей препарат за рівнем використання «обганяють» лише диклофенак, який представлений у цій країні майже сотнею дженериків, і безрецептурний анальгетик ібупрофен. Німесулід являє собою 4-нітро-2-феноксиметан-сульфонанілід і має нейтральну кислотність. Він був синтезований у біохімічній лабораторії ЗМ (підрозділ Riker Laboratories) доктором G. Moore і ліцензований у 1980 р. швейцарською фірмою. Вперше на фармакологічному ринку німесулід з’явився в 1985 році в Італії, де до теперішнього часу залишається найпопулярнішим рецептурним НПЗП. За даними фірми Helsinn Healthcare, на 2005 рік німесулід використовувався в 50 країнах світу, сумарно було проведено близько 450 млн терапевтичних курсів цього препарату.
Німесулід є селективним конкурентним інгібітором ЦОГ-2, гальмує синтез ПГ у вогнищі запалення. Пригнічувальний вплив на ЦОГ-1 менш виражений (рідше спричиняє побічні ефекти, пов’язані з пригніченням синтезу ПГ у здорових тканинах). Він також чинить протизапальну, знеболювальну та жарознижувальну дію. Німесулід здатний пригнічувати синтез інтерлейкіну-6 та урокінази, перешкоджаючи руйнуванню хрящової тканини. Інгібує синтез металопротеїназ (еластаза, колагеназа), запобігаючи руйнуванню протеогліканів і колагену хрящової тканини. Має антиоксидантні властивості, гальмує утворення токсичних продуктів розпаду кисню за рахунок зменшення активності мієлопероксидази. Взаємодіє з глюкокортикоїдними рецепторами, активуючи їх шляхом фосфорилювання, що також посилює протизапальну дію препарату. Абсорбція при прийомі всередину — висока. Прийом їжі знижує швидкість абсорбції, не маючи впливу на її ступінь.
Враховуючи фармакокінетику й фармакодинаміку препарату, а також великий досвід його використання в практичній медицині, можна зробити висновок, що німесулід є універсальним знеболювальним засобом, у якому вдало поєднуються швидкість дії, хороший аналгезивний ефект і значимий протизапальний вплив. Ретельний облік факторів ризику й раціональне застосування адекватних методів профілактики дозволяють звести ризик розвитку ускладнень до мінімуму. Поява на фармакологічному ринку с-НПЗП німесуліду дозволила багато в чому вирішити проблему ШКТ-ускладнень і відкрила можливість ширшого й ефективнішого проведення аналгетичної та протизапальної терапії, що розцінюється як досягнення сучасної медицини. Переваги німесуліду відзначають багато експертів. Наприклад, італійські вчені (C. Mattia et al.) представили свою думку у великій оглядовій статті, присвяченій 25-річчю початку використання німесуліду в Італії (опубліковано в серпні 2010 р.). Автори підкреслюють явне переважання позитивних якостей цих ліків (ефективність, швидкодія, переважна ЦОГ-2 селективність) над його недоліками.
Кілька років тому був проведений ретроспективний аналіз частоти ускладнень з боку ШКТ, кардіоваскулярної системи й печінки у 322 хворих, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в клініці в 2007-2008 рр. і не менше 12 міс. до госпіталізації приймали німесулід у дозі 200 мг/добу. Всім хворим була проведена гастроскопія, визначалася динаміка АТ і біохімічних показників крові. У жодного з пацієнтів застосування німесуліду не ускладнилось розвитком серйозної патології ШКТ — кровотечі або перфорації виразки. Виразки шлунка і дванадцятипалої кишки були виявлені у 13,3% обстежених пацієнтів. Це приблизно на 1/3 менше, ніж кількість виразок, які виникають на тлі прийому неселективних НПЗП. Зокрема, раніше було показано, що в групі хворих (4931 особа), які отримували неселективні НПЗП (переважно диклофенак), виразки верхніх відділів ШКТ були виявлені у 18,1%.
Незважаючи на наявність серйозного коморбідного фону по захворюваннях серцево-судинної системи, за 12-місячний період прийому німесуліду інфаркт міокарда був зафіксований лише в 1 пацієнта. Це чоловік 68 років, який страждав на ревматоїдний артрит, а також на ішемічну хворобу серця й високу артеріальну гіпертензію протягом багатьох років. Ще у 2-х пацієнток на фоні прийому німесуліду була відзначена негативна динаміка на ЕКГ, описана кардіологом як «Постінфарктний кардіосклероз». Клінічно виражену патологію печінки — жовтяниця, гепатомегалія, симптоми печінкової недостатності — не було виявлено в жодного з пацієнтів. Істотне підвищення рівня печінкових ферментів (удвічі вищі за норму) виникло лише у 7 хворих (2,2%). Ці пацієнти страждали на ревматоїдний артрит і, крім німесуліду, отримували цитотоксичні препарати (метотрексат і лефлуномид), які є потенційно гепатотоксичними.
За матеріалами «Русского медицинского журнала»
Тетяна Приходько, «ВЗ»
