НПЗП в ревматології і не тільки

Поширеність артритів та ревматичних захворювань серед дорослого населення дуже висока і продовжує зростати. Люди, уражені цією патологією, страждають від обмеження соціальної і фізичної активності, якість їхнього життя знижують і постійні болі, якими супроводжується захворювання.

Травень відзначається у всьому світі як місяць обізнаності щодо артриту. Це спонукало Інститут ревматології  започаткувати нову традицію і запросити лікарів різних спеціальностей на першу щорічну науково-практичну онлайн-конференцію «Травневі ревмоДні».

Про особливості застосування нестероїдних протизапальних препаратів в практиці лікаря-ревматолога (і не лише ревматолога), розповідає доктор медичних наук, професор, керівник навчального центру Інститут ревматології, лікар-ревматолог Клініки сучасної ревматології Єлизавета Єгудіна. 

Біль – перший симптом, який потрібно усунути при будь-якій терапії

Біль є проявом гострих і хронічних захворювань, травм, багатьох інших порушень здоров’я людини, тож починаючи будь-яке лікування, першим кроком лікаря мають бути заходи, щодо усунення больового синдрому. Найбільш часто використовуваним інструментом анальгетичної терапії є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Варто наголосити, що НПЗП не завжди застосовуються як симптоматична терапія. Адже при деяких хронічних ревматичних захворюваннях вони відіграють роль важливих патогенетичних засобів, які можуть впливати на зупинку прогресування захворювання.

Призначаючи НПЗП, лікар обирає препарат з двох груп:

• селективні НПЗП;
• неселективні НПЗП.

При цьому селективність НПЗП щодо ізоформ циклооксигенази (ЦОГ) заведено оцінювати відносно ступеня інгібування ЦОГ-1 до ЦОГ-2. Коли цей коефіцієнт селективності ˃ 5, препарат вважається селективним, а коли ˃ 50 – високоселективним інгібітором.

Відповідно до цієї класифікації ліки цих груп поділяють на

• традиційні – неселективні інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (диклофенак, індометацин, ібупрофен, кеторолак, кетопрофен, напроксен);
• селективні інгібітори ЦОГ-2, які меншою мірою впливають на ЦОГ-1 (лорноксикам, мелоксикам, набуметон, німесулід);
• високоселективнивні інгібітори ЦОГ-2, практично не діють на ЦОГ-1(парекоксиб, офекоксиб, целекоксиб, еторикоксиб).

Тривалість прийому нестероїдних протизапальних препаратів

Відповідно до тривалості застосування НПЗП для пацієнта, лікування може бути:

• короткострокове,
• хронічне,
• постійне,
• на вимогу.

Якщо передбачувана тривалість лікування сягає 4 тижнів або більше, незалежно від того чи це регулярний або дозований графік прийому, вважається, що пацієнт отримує хронічну терапію НПЗП.

Слід пам’ятати (NB), що кумулятивна частота побічних ефектів залежить від тривалості застосування НПЗП. Тому при короткостроковому застосуванні, приміром, коли потрібно купірувати гострий подагричний напад або гострий неспецифічний біль у спині або при загостренні остеоартриту показано призначення препаратів, що володіють найбільшою протизапальною та знеболювальною активністю, аби максимально скоротити тривалість його використання.

«Золотий стандарт» знеболення

Серед фармпрепаратів, які застосовуються з метою знеболення, найуспішнішим – «золотим стандартом»  –  сьогодні залишається диклофенак, який максимально пригнічує синтез PGE2 – на 93%. Це робить його ефективнішим за цим показником майже на 20% від рофекоксибу, мелоксикаму  –  селективних НПЗП та ібупрофену і напроксену  – неселективних НПЗП. Крім того, диклофенак клінічно переважає мелоксикам. У дослідженні MELISSA (9 000 учасників – осіб з остеоартритом), де оцінювали знеболювальну активність цих двох препаратів, було показано, що пацієнти, які застосовували мелоксикам, на 38% частіше відмовлялися від лікування через його неефективність (80 з 4635; p ˂ 0,01) проти когорти пацієнтів, які отримували диклофенак (48 з 4688).

Німесулід в гранулах – ще один лікарський засіб з досить швидкою знеболювальною активністю. Вже через 30 хвилин після перорального прийому досягається значна концентрація препарату в крові, яка становить не менш як 25% від максимальної, а протибольову і протизапальну дію цей препарат реалізує через 1-3 години після прийому. Хоча багато людей, які використовували цей препарат, зазначають початок його дії вже за 15-20 хвилин після перорального прийому.

Дізнайтеся більше про біль: Чи призведе еволюція розуміння болю до радикального розв’язання цієї проблеми?

НПЗП і остеоартрит

Найбільша кількість пацієнтів ревматолога з больовим суглобовим синдромом – це люди з остеоартритом. Лікування НПЗП у цій ситуації, хоч і має сильну рекомендацію, але наголошується на використанні за потребою. Коли пацієнтів рандомізували на 2 групи: «За потребою» і «Приймали НПЗП постійно», з’ясувалося, що пацієнти з першої групи мали загострення хвороби вдвічі частіше – щомісяця (0,93 епізоду на місяць) від пацієнтів, які приймали ті ж ліки постійно (0,54; p ˂ 0,001). Насправді хоч лікарі не призначають зазвичай таким пацієнтам НПЗП постійно, вони це роблять самостійно. Адже, коли пацієнт з остеоартритом не отримує знеболення, він перестає рухатися – іммобілізується, що призводить до прогресування остеоартриту. Тому у європейських і американських гайдлайнах з лікування пацієнтів з остеоартритом рекомендація щодо прийому пероральних і локальних НПЗП належить до категорії сильних, з огляду на їх високу ефективність для зменшення болю і поліпшення функції.

В алгоритмі лікування остеоартриту колінного суглоба, що розроблено міжнародною групою експертів ESCEO, при недостатній ефективності немедикаментозних методів, парацетамолу та засобів повільної дії – хондропротекторів, рекомендується використовувати пероральні НПЗП «переривчасто або постійно (тривалими циклами)».

Біль при гострому подагричному артриті

Нестероїдні протизапальні препарати використовують в максимальних протизапальних дозах курсами, необхідними для повного припинення болю і зникнення ознак запалення.

Використання НПЗП після купірування гострого нападу подагри і початку УЗТ можливо пролонгувати до шести місяців для попередження рецидиву.

Дізнайтеся більше про подагру: Подагра – виліковна хвороба, яка не лікується

Препарат вибору при спондилоартриті та анкілозуючому спондиліті

НПЗП є препаратами першої лінії терапії при спондилоартриті або анкілозуючому спондиліті. Адже вони володіють не тільки симптом-модифікуючою, а й структурно-модифікуючою дією, що сприяє сповільненню прогресування сакроіліїту, формування синдесмофітів і анкілозів.

Пацієнтам, які відчувають біль та скутість, слід приймати НПЗП в середніх і високих дозах (інколи максимально високих) в якості терапії першої лінії. (важливо (!) при цьому враховувати співвідношення ризик/користь). Їх рекомендується використовувати тривалий час, без перерв навіть коли симптоми послаблюються.

(NB) Навіть для пацієнтів з гарною відповіддю на НПЗП постійний прийом переважає симптоматичний (на вимогу). Адже безперервний прийом НПЗП уповільнює прогресування хвороби, а от симптоматичний (на вимогу) практично не має впливу на цей процес.

Скасувати НПЗП можна тільки у разі приєднання до терапії біологічного препарату. На жаль, такий сценарій, швидше, виключення, аніж правило, оскільки біологічні препарати поки що мало доступні для пацієнтів через високу їх вартість.

У дослідженнях було продемонстровано, що пацієнти з анкілозуючим спондилітом, які приймали НПЗП протягом двох років без перерви, мали у два рази менш виражене погіршення рентгенологічної картини, аніж при застосуванні «на вимогу».

НПЗП при ревматоїдному артриті

Нестероїдні протизапальні препарати використовують для зменшення скелетно-м’язових проявів і симптомів РА. Іноді препаратами цієї групи вдається замінити глюкокортикоїди (ГК). Адже побічні впливи на тлі прийому ГК значно переважають такі на тлі прийому НПЗП.

Псоріатичний артрит

Для зняття больового синдрому при псоріатичному артриті НПЗП є препаратами вибору. Це стосується пацієнтів з олігоартритичною формою.

В останніх рекомендаціях 2020 року наголошується: коли пацієнт не має чинників, що погіршують прогноз (швидкої деструкції, значущого запалення тощо), самих НПЗП може бути достатньо для контролю симптомів, особливо при супутніх локальних ін’єкціях ГК.

При домінуванні осьового або ентезального залучення в клінічній картині при спондилоартриті має бути використана тривала терапія НПЗП за умови, що вони сприяли зменшенню симптомів на 4 тижні.

Основні ускладнення, пов’язані з НПЗП

Ускладнення	Частота (на 100 осіб/рік)
НПЗП-гастропатія	0,5-1
НПЗП асоційована диспепсія	10-40
НПЗП асоційована ентеропатія	0,5-1

 

Ускладнення	Частота (на 100 осіб/рік)
Тромбоемболічні	0,5-1
Артеріальна гіпертензія	2-10
НПЗП-нефропатія	~1

За результатами дослідження PRECISION (n = 24081) було продемонстровано, що тривалий прийом НПЗП асоціювався з відносно низькою частотою розвитку важкої артеріальної гіпертензії (АГ), навіть з необхідністю госпіталізації. Дослідники порівнювали целекоксиб, напроксен та ібупрофен. На тлі прийому цих препаратів підвищення артеріального тиску (АТ) майже не спостерігалося відповідно, 0,3, 04 та 0,5%. Натомість АТ виражено збільшувався у людей, які приймали БРА або АПФ.

Але більшість досліджень свідчать, що ібупрофен, еторикоксиб та рефекоксиб викликають більше підвищення артеріального тиску.

Дізнайтеся більше: НПЗП: безпечна тактика – персоніфікований вибір препарату

Як контролювати тиск і АГ на тлі прийому НПЗП?

Пацієнтам, яким лікар планує призначити хронічний прийом НПЗП, необхідно:

• вимірювати АТ до початку терапії НПЗП;
• контролювати АТ після початку хронічного лікування НПЗП (навіть, якщо немає АГ!) за алгоритмом:
• контроль АТ через 4 тижні після старту терапії (або раніше, якщо це показано) на прийомі у лікаря;
• моніторинг АТ вдома;
• самоконтроль затримки рідини (зважування та контроль набряку гомілок і стоп).

Прийом НПЗП на тлі серцево-судинних захворювань

В одному з досліджень 2017 року було показано, що найбільший ризик ССЗ відзначався на тлі прийому еторикоксибу, а найменший – целекоксибу та напроксену.

Однак наголошувалося на тому, що будь-який НПЗП може сприяти виникненню серцево-судинного захворювання, але тривале лікування НПЗ переважно асоціюється з:

• застійною серцевою недостатністю;
• атеросклеротичними серцево-судинними подіями.

За даними мета-аналізу 25 популяційних досліджень відносно ризику розвитку інфаркту міокарда на тлі прийому НПЗП бачимо, що найбільший ризик виникає при прийомі еторикоксибу, а найменший – напроксену та целекоксибу. Мелоксикам і диклофенак продемонстрували майже однакові результати щодо серцево-судинного ризику (1,25 – 1,35 відповідно).

Алгоритм оцінки ризику при призначення НПЗП пацієнтам з ССЗ

СС ризик	Визначення	Терапія НПЗП
Дуже високий	Ішемічна судинна подія в анамнезі (ІМ, гострий коронарний синдром, реваскуляризація коронарних та інших артерій, гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака) Клінічно виражена ішемічна хвороба серця Аневризма аорти Захворювання периферичних артерій Важка серцева недостатність ФК 3-4 по NYHA Документально підтверджений атеросклероз сонних і коронарних артерій Наявність ускладнень ЦД2 з ураженням органів-мішеней, ХХН 4 ст. (ШКФ ˂ 30 мл/хв/1,73 м²) SCORE ≥ 10%	Уникати хронічної терапії НПЗП
Високий	Значимо підвищені фактори ризику ХС ≥ 8ммоль/л або ЛПНЩ ˃ 6 ммоль/л або АТ ≥ 180/100 мм рт ст ·      ХХН (ШКФ 30-59 мл/хв/1, 73 м²) ·      ЦД2 без ураження органів-мішеней (за винятком молодих пацієнтів з ЦД1 без факторів ризику) 5 ≤ SCORE SCORE SCORE10%
Помірний	1≤  SCORE˂5%	Будь-які НПЗП з обережністю
Низький	SCORE ˂ 1%	Будь-які НПЗП

 

Диспепсія на тлі НПЗП

Диспепсія – найбільш поширений небажаний ефект на тлі такої терапії. Неприємні симптоми, що виникають з боку верхніх відділів ШКТ, крім печії і рефлюксу, не становлять великої загрози для здоров’я людини, натомість суттєво впливають на якість життя. Це, своєю чергою, стає причиною відмови від прийому НПЗП у більш як 10% пацієнтів. Тому для пацієнтів з різними гастроінтестінальними ризиками розроблено спеціальні рекомендації.

Зокрема, для лікування диспепсії, що виникла на тлі НПЗП, рекомендовано додавати до них препарати інгібітори протонної помпи (ІПП). За даними мета-аналізу 30 досліджень, комбінація неселективного НПЗП з ІПП знижує ризик виникнення диспепсії на 66%, водночас ізольована терапія селективним НПЗП знижувала ризик тільки на 12%.

Не рекомендовано використовувати антациди або антагоністи H2-рецепторів.

Отже, якщо у пацієнта є гострий больовий синдром, краще призначити коротким курсом диклофенак (приміром) з ІПП, аніж селективний НПЗП.

Для профілактики гастроінтестинальних ризиків на тлі прийому НПЗП:

• для пацієнта з помірним ризиком виразкової хвороби рекомендується комбінація неселективного НПЗП + ІПП або селективний НПЗП
• для пацієнта з високим ризиком розвитку виразкової хвороби – селективний НПЗП + ІПП.

Для пацієнтів з нез’ясованою залізодефіцитною анемією, яким потрібен НПЗП, рекомендовано:

• консультація гастроентеролога
• використовувати селективні НПЗП.

Фактори ризику НПЗП-гастропатій

• виразковий анамнез
• наявність в анамнезі шлункових кровотеч
• супутній прийом препаратів, що впливають на систему згортання крові (зокрема, низькі дози аспірину або антикоагулянтів)
• наявність H.pylori, адже поєднання H.pylori з НПЗП збільшує ризик ШК кровотечі в 6,13 раза. Для виявлення H.pylori використовують дихальний тест
• ерадикація H.pylori дозволяє істотно знизити ризик розвитку НПЗП-гастропатії
• похилий вік ˃ 65 років
• паління
• прийом глюкокортикоїдів
• наявність диспепсії в анамнезі.

Вибір терапії НПЗП з урахуванням гастроінтестінальних ризиків

Гастроінтестинальний ризик	Визначення	Терапія НПЗП
Високий	Пацієнт з раніше ускладненою виразкою шлунку в анамнезі або дванадцятипалої кишки (ДПК), одночасне застосування аспірину (низькі/високі дози), антиагрегантів, кортикостероїдів	Селективний НПЗП+ІПП
Помірний	Наявність одного або двох факторів ризику: вік ˃ 65 років, неускладнена виразка шлунку або ДПК в анамнезі, H.pylori, диспепсія, паління	Неселективний НПЗП + ІПП або селективний НПЗП
Низький	Відсутні фактори ризику	Будь-які НПЗП

 

Гепатотоксичні ризики на тлі прийому НПЗП

Всі препарати цієї групи можуть викликати порушення функції печінки. Частота гепатотоксичних реакцій, що супроводжуються клінічно вираженим холестазом або розвитком гострої печінкової недостатності ≤ 1 випадку на 10 000 пацієнто-років.

В популяційному дослідженні 2010-2014 рр. було продемонстровано розвиток гострої патології печінки у 2232 пацієнтів (1%). Сумарний ризик для НПЗП склав 1,89:

• німесулід – 2,1
• ібупрофен – 1,92
• диклофенак – 1,5
• парацетамол – 2,97

Наведені цифри засвідчують, що до гострої печінкової недостатності може призвести будь-який НПЗП.

Попри думку, що побутувала раніше щодо гепатотоксичності німесуліда, за даними Європейського агентства з лікарських засобів (ЕМА) 2015 року, німесулід є лише одним з 5, а не найнебезпечнішим для печінки НПЗП поряд з целекоксибом, диклофенаком, кептопрофеном та напроксеном.

А для шлунково-кишкового тракту, за даними ЕМА, німесулід є найбезпечнішим НПЗП. Він володіє вдвічі кращим профілем безпеки від ібупрофену, диклофенаку та мелоксикаму.

Серцево-судинна безпека німесуліду, за даними ЕМА 2012 року, вища від мелоксикаму, кетопрофену, диклофенаку, індометацину, піроксикаму.

НПЗП та нирки

На сьогодні жодний з препаратів цієї групи не виділяють щодо його більшої або меншої нефротоксичності.

За даними 18-місячного рандомізованого клінічного дослідження (РКД) MIDAL (n = 34 700), порушення функції нирок призвело до припинення лікування у 0,4 – 2,3% хворих, які отримували еторикоксиб 90 і 60 мг, і 0,4-1,0% пацієнтів, які приймали диклофенак 150 мг.

В ході 20-місячного РКД PRECISION (n = 24 081) ниркові ускладнення були відзначені на тлі прийому целекоксибу у 0,7%, напроксену – у 0,9%, ібупрофену – у 1,1% хворих.

Отже, скільки б ми не мріяли мати абсолютно безпечний для всіх органів і систем організму людини нестероїдний протизапальний препарат, такого поки, на жаль, не існує.

(NB) Хочу також нагадати, що нині є чимало повідомлень про те, що у пацієнтів, які перенесли COVID-19, згодом розвивається порушення функції нирок. Тому перед призначенням НПЗП, особливо довгостроково, необхідно знати рівні ШКФ, креатинину (з огляду на COVID-19, аналіз потрібно повторювати щомісяця!).

Для запобігання нефротоксичного впливу НПЗП рекомендовано:

1. Уникати прийому НПЗП пацієнтам з важкою ХХН (рШКФ ˂ 30мо/хв/1,73 м²) або пацієнтам з помірною ХХН (рШКФ 30-59 мл/хв/1,73 м²), які отримують інгібітори АПФ, БРА або діуретики.
2. При призначенні НПЗП пацієнтам з високим ризиком розвитку ХХН, рекомендовано виконувати тести, що оцінюють функцію нирок, якщо такі не були зроблені протягом останніх 6 місяців.
3. При необхідності прийому НПЗП пацієнтом із ХХН, немає даних про вибір на користь того чи іншого конкретного препарату.
   • Рекомендується проводити моніторинг ниркової функції через 1 тиждень після початку прийому НПЗП.
   • Регулярний моніторинг ниркової функції під час хронічної терапії НПЗП є бажаним. До числа загальних провокуючих чинників відносяться супутні інфекції, дегідратація, одночасний прийом сечогінних препаратів, інгібіторів АПФ або БРА, а також вплив рентген-контрастних речовин.
   • Рекомендується перевірити функцію нирок, якщо розвивається затримка рідини або є клінічні ознаки погіршення функції нирок під час терапії НПЗП.

Отже, препаратами цієї групи користуються 80% лікарів різних спеціалізацій. Натомість в практиці ревматолога частіше зустрічаються пацієнти, які потребують такого лікування. Саме цей факт обумовлює більш широку обізнаність лікарів-ревматологів з питань безпечного раціонального використання НПЗП для лікування больового синдрому та при хронічних запальних захворюваннях.

Тетяна Стасенко, «ВЗ»