(Дані Державного експертного центру за 2011-2012 рр.)
У групі С04 «Периферичні вазодилататори» найбільша частота повідомлень про ПР відзначалася у пентоксифіліну (293 карти), нікотинової кислоти (80 карт), ксантинолу нікотинату і ніцерголіну (60 і 35 повідомлень відповідно).
(Продовження. Початок див. у «ВЗ» № 49-50 від 13.12.2013)
Звертає на себе увагу надзвичайно широке використання цих ЛЗ не за показаннями (off-label). Так, препарати цієї групи використовувалися в лікуванні харчової токсикоінфекції, антено-вегетативного синдрому, артрозів, переломів кінцівок та інших видів травм тощо. Проявлялися ПР ЛЗ цієї групи, як правило, у вигляді шкірних висипань (155 випадків), неврологічними розладами (70 повідомлень), диспепсіями (62 карти). Серед рідкісних проявів ПР у цій групі відзначені порушення лейкопоезу (нікотинова кислота) і розлади зору (пентоксифілін).
Серед ангіопротекторів (АТХ код групи С05) найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла на препарат кінського каштана — L-лізину есцинату (157 повідомлень). На другому місці за кількістю повідомлень про виникнення ПР — кверцетин (55 надісланих карт).
Найбільший інтерес для лікарів-практиків, наукових фахівців і організаторів охорони здоров’я викликають групи ЛЗ, представлені класами АТХ класифікації С07, С08, С09 і С10, тобто бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, ЛЗ, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) і гіполіпідемічні засоби. Препарати цих груп посідають провідні місця у вітчизняних та міжнародних рекомендаціях із лікування найпоширеніших захворювань ССС: АГ, ІХС, ХСН, а також їхніх ускладнень.
Аналіз розподілу частот інформування про ПР за МНН у групі бета-блокаторів (див. рис. 1) показав: незважаючи на те, що намітився тренд зменшення кількості надходження повідомлень про ПР бетаксололу і комбінацій атенололу з іншими гіпотензивними ЛЗ (P = 0,0966 і P = 0,074), що може пояснюватися зменшенням їх продажів і розвитком Пілотного проекту МОЗ України, інших статистично значущих відмінностей між показниками 2011 і 2012 років немає. Лідируючі позиції як і раніше посідають препарати бісопрололу (23,08% і 23,58% від кількості карт-повідомлень про ПР бета-блокаторів у 2011 і 2012 році відповідно). У 2012 р. відзначається зростання інформування про ПР метопрололу, який, однак, не є статистично значущим (P = 0,3468). Якщо даний факт обумовлений включенням цього ЛЗ в перелік препаратів, що потрапляють під дію Пілотного проекту МОЗ, то й надалі спостерігатиметься подальше збільшення кількості повідомлень про ПР метопрололу.
Слід також зазначити, що єдиний представник блокаторів альфа- і бета-рецепторів карведилол впевнено посідає другу позицію за кількістю отриманих повідомлень про ПР. Частота інформування про ПР цього ЛЗ склала 21,15 і 19,51% від загальної кількості форм 137/о, що повідомляли про розвиток реакцій ЛЗ групи С07.
Разом із ураженнями шкіри у вигляді висипань різного характеру і диспепсії (72 і 37 випадків відповідно), у пацієнтів досить часто реєструвалися порушення дихання (бронхоспазм, кашель). Кількість таких ПР склала 23 випадки (10,13% у групі), при цьому зазначені ускладнення розвивалися у відповідь на прийом кардіоселективних блокаторів — метопрололу і бісопрололу. Для інших ЛЗ цієї групи, в т.ч. для неселективних, подібні ПР були поодинокі (по 1 випадку). Ще одна добре відома ПР бета-блокаторів — брадикардія. Наш аналіз виявив, що про такі ПР повідомлялося у 8,07% випадків, при цьому АВ-блокада була зареєстрована на ЕКГ тільки в двох випадках (на бісопролол і метопролол).
Блокатори кальцієвих каналів (АТХ-група С08) знайшли широке застосування в лікуванні як АГ, так і ІХС. Найбільша кількість повідомлень надійшла про ПР амлодипіну (див. рис. 2). Кількість повідомлень про ПР, що виникли на тлі використання цього препарату, в 2012 році зросла, однак це збільшення залишається статистично незначущим (P = 0,5968) і, мабуть, обумовлене зростанням загальної кількості повідомлень, занесених до бази, тобто виросла активність лікарів у здійсненні фармаконагляду. Кількість шкірних ПР ЛЗ цієї групи виявилася відносно невеликою (17,8% карт), а найчастішим клінічним проявом ПР була поява набряків нижніх кінцівок (близько 51% пацієнтів), що значною мірою зумовлено механізмом дії блокаторів кальцієвих каналів.
Найбільша кількість повідомлень про ПР була отримана для групи С09, тобто для засобів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Нагадаємо, що ця АТХ-група представлена ІАПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину, а також їх комбінаціями з іншими гіпотензивними засобами, перш за все діуретиками. Ми вважали за доцільне оцінити ПР ІАПФ та їх комбінацій і ПР БРА та їх комбінацій окремо один від одного.
На малюнку 3 представлені дані про розподіл карт-повідомлень залежно від МНН ІАПФ. Еналаприл, як і раніше, залишається препаратом, на який надходить найбільша кількість карт-повідомлень про ПР у цій групі (29,13% і 26,69% від загальної кількості ПР препаратів групи С09 в 2011 і 2012 році відповідно). Другим ЛЗ за частотою надання повідомлень про ПР є лізиноприл (11,07% і 14,66% в 2011 і 2012 році відповідно). На третьому місці знаходяться комбінації еналаприлу з діуретиками (11,07% і 8,4% в 2011 і 2012 році відповідно) і каптоприл (8,35% і 8,4% в 2011 і 2012 році відповідно). Результати статистичної обробки виявили наступні відмінності даних 2012 року порівняно з 2011 р.: спостерігається значне збільшення кількості карт-повідомлень про ПР раміприлу (P = 0,0115), зменшення таких для комбінації «раміприл + фелодіпін» (P = 0,0441) і тенденція до збільшення кількості повідомлень про ПР, викликаних комбінацією каптоприлу та діуретиків (P = 0,0662).
У групі БРА та їх комбінацій ми виявили, що кількість ПР ольмесартана значно зменшилася (P = 0,0441), а також тенденцію до зменшення повідомлень про ПР комбінації вальсартана і діуретиків (P = 0,0627).
Варто звернути увагу, що аналіз відмінностей частот повідомлень про ПР двох наведених вище груп, тобто ІАПФ, включаючи комбінації, і БРА та їх комбінацій як в окремому АТХ-класі, так і щодо всіх отриманих повідомлень про ПР кардіологічних засобів в 2011 і 2012 рр., не знайшов статистичної значущості (P = 0,1672 і P = 0,1234 відповідно) — це може свідчити про те, що співвідношення призначень ІАПФ і БРА зберігається на колишньому рівні.
Остання з груп кардіологічних ЛЗ, що аналізувалися, — гіполіпідемічні препарати (АТХ-група С10). На рисунку 4 представлені частоти повідомлень про ПР статинів, фібратів і ЛЗ інших груп. Переважна кількість повідомлень в
2011-2012 рр. була про ПР статинів, насамперед — аторвастатину (33 та 26 випадків, тобто 60% і 45,61% відповідно). Аналіз показав, що статистично значущі зміни в структурі ПР спостерігається тільки для розувастатину (P = 0,032).
Характер клінічних проявів ПР відповідає даним літератури та інструкцій по медичному застосуванню. Найчастіше у пацієнтів відзначалися ураження ШКТ (36,11%) та шкірні висипання (29,46%). Рідкісні ускладнення терапії статинами — лікарське ураження печінки та м’язової системи, відзначалися в 5 і 6 випадках відповідно ( 4,46% і 5,36%). Рабдоміоліз, підтверджений біохімічно, відзначений у 1 пацієнта, що приймав аторвастатин (0,89%). Звертає на себе увагу і досить висока частота інформування про безсоння — 5,36%.
Більшість із проаналізованих ПР не були серйозними: у 2011 році їх кількість склала 1432 (90,81%), а в 2012 р. — 1784 (93,7%). Наш аналіз показує: кількість повідомлень про несерйозні ПР ЛЗ, що впливають на ССС, в 2012 році статистично значно зросла (P = 0,0017), отже, кількість карт із описами випадків серйозних ПР знизилася, насамперед, за рахунок зменшення випадків тимчасової непрацездатності і летальних ПР (див. рис. 5).
Найчастішим шляхом введення препаратів, що впливають на функції ССС, є пероральний (2412 випадків, тобто 69,29%), набагато рідше ЛЗ вводилися парентерально: внутрішньовенно або внутрішньом’язово (806 і 185 карт, що складає 23,15% і 5,31%). Сублінгвальний шлях введення мав місце в 34 випадках (0,98%).
Питання, яке особливо цікавить лікарів: «Чи впливає країна виробника ЛЗ на частоту ПР?» Згідно з нашими даними, між препаратами вітчизняних виробників і зарубіжних фармкомпаній зберігається паритет: у 2011 році українськими ліками спричинено 47,62% ПР, а в 2012 році — 50,21%. Збільшення, що спостерігалося, не є значимим і лежить в межах статистичної похибки (P = 0,1372). Його можна пояснити як збільшенням загальної кількості карт-повідомлень, внесених до бази даних про ПР в 2012 році, так і реалізацією в лікувальній практиці Пілотного проекту МОЗ щодо артеріальної гіпертензії.
Одним із найважливіших факторів, що впливають на ризик виникнення ПР ЛЗ, є одночасне використання декількох препаратів. Нагадаємо, що взаємодії між ліками можуть відбуватися як на рівні всмоктування, розподілу, зв’язку з білками, метаболізму та екскреції, так звана фармакокінетична взаємодія, так і на рівні взаємодії ліків із цільовим рецептором, білком іонного каналу або ферментом (фармакодинамічна взаємодія), а також іще до надходження препаратів в організм (фармацевтична взаємодія). Без сумніву, велика кількість препаратів, що використовується, значно підвищує ризик фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії, тому на наступному етапі ми проаналізували кількість препаратів, супутніх прийому підозрюваних у виникненні ПР ліків (див. рис. 6).
Звертає на себе увагу той факт, що в 2012 році спостерігалося статистично значуще зменшення випадків, коли разом із підозрюваним препаратом використовувалося 4 або 5 ЛЗ (P < 0,0001). Насамперед, це відбувалося за рахунок збільшення використання схем, у яких налічувалося 3 супутні ЛЗ (P = 0,0005). Таким чином, кількість схем фармакотерапії захворювань ССС, в яких пацієнтові призначається 5 і більше ЛЗ, в 2012 значно зменшилася (P < 0,0001). Таку динаміку можна вважати позитивною, тому що зменшення кількості ЛЗ у схемі знижує ризик небажаних взаємодій ліків і підвищує безпеку терапії.
При аналізі летальних випадків 2011-2012 рр. звертає на себе увагу те, що всі вони, крім одного, пов’язані з застосуванням ЛЗ, які не є препаратами 1-го ряду, що не мають доказової бази, застосовуваними як допоміжні засоби і не входять до протоколів лікування захворювань ССС.
У першому випадку летальний результат настав внаслідок анафілактичного шоку після внутрішньовенного введення розчину мілдронату (МНН — триметилгідразинію дипропіонат) хворому 36 років зі стенокардією. Час введення — 22 години 55 хвилин, причина введення невідома, але можна вважати, що препарат був призначений з приводу різкого погіршення стану, хоча у нього немає показань до застосування при невідкладних станах. У зв’язку з викладеним вище виникає питання про доцільність використання цього препарату в даному випадку.
У другому випадку, що привів до смерті хворого, пацієнту інфузійно вводився фізіологічний розчин (0,9% розчин NaCl), в який були додані 4 препарати: аскорбінова кислота, рибоксин, тіотриазолін і аспаркам. Відомо, що при такому введенні ризик фармацевтичної взаємодії ЛЗ дуже великий. Зокрема, аскорбінова кислота є препаратом, який не можна змішувати із жодним іншим ЛЗ. Викликає сумнів і доцільність одночасного введення рибоксину та тіотриазоліну. Для такої комбінації не існує ніяких клінічних досліджень прийнятної якості, які свідчили б про раціональність їх спільного використання. Враховуючи спільне застосування цих препаратів, неможливо встановити, який саме з них став причиною виникнення анафілактичного шоку, що призвів до летального результату.
Третій летальний випадок лікарі пов’язують із введенням розчину L— лізину есцинату, після якого розвинулася картина анафілактичного шоку, що став причиною клінічної смерті пацієнта, з якої його вивели завдяки реанімаційним заходам, у тому числі, використовуючи ШВЛ. Попри успішність реанімації, через 40 днів важкий стан, нестабільність гемодинаміки, відсутність свідомості й активності головного мозку призвели до біологічної смерті хворого.
Четвертий випадок летального результату ПР пов’язаний із використанням розчину рибоксину (перше введення) у підлітка 16 років. Смерть зумовлена анафілактичним шоком з втратою свідомості, миттєвою зупинкою серця і дихальної діяльності. Реанімаційні заходи виявилися неефективними і хворий помер. Звертає на себе увагу факт невиправданого призначення рибоксину з приводу бронхіальної астми третього ступеня та супутньої вегето-судинної дистонії.
П’ятий пацієнт помер внаслідок розвитку ангіоневротичного набряку з ларингоспазмом (набряк Квінке), який розвинувся після інфузії розчину нітрогліцерину з приводу гострого інфаркту міокарда. Через 35 хвилин після початку введення препарату у пацієнта розвинувся набряк гортані, знизився АТ і, незважаючи на проведені реанімаційні заходи, через 20 хвилин хворий помер.
Тільки в останньому випадку препарат, що став причиною ПР з летальним результатом, був раціонально призначений, на відміну від усіх інших випадків, коли застосування підозрюваних у виникненні ПР ЛЗ було сумнівним.
Таким чином, побічні реакції лікарських засобів, що використовуються для лікування захворювань є важливою проблемю клінічної медицини, яка стосується не тільки кардіологів і терапевтів, а й лікарів будь-якої спеціальності. Значення деяких факторів, які зумовлюють розвиток ПР зазначеної групи препаратів, залишається незмінним (стать, вік, наприклад), а інших (таких, як приналежність препарату до тієї чи іншої групи) змінюється. Позитивним є виявлений факт зменшення значення поліпрагмазії як фактора ризику розвитку ПР.
У той же час весь потенціал системи фармаконагляду в реєстрації ПР серцево-судинних засобів лікарями різних регіонів нашої країни не вичерпаний. Це підтверджує проведений нами аналіз активності регіональних відділень, у більшості з яких ця робота виконується на недостатньо високому рівні.
Олександр Матвеєв, Олена Коняєва, Олена Матвеєва
