Препарати нового класу, що їх розробляли для діабетології, сьогодні все частіше призначають кардіологи або нефрологи, причому як пацієнтам з діабетом, так і без нього. І це не має жодного стосунку до практики оф-лейбл.
На освітній платформі Української діабетологічної асоціації (УДА) доволі часто відбуваються вебінари, присвячені інноваційним підходам до лікування цукрового діабету. Зокрема, було представлено чимало інформації про новий клас цукрознижувальних препаратів і виявлення їхніх нових, інколи несподіваних властивостей.
Але захід «Цукрознижувальний препарат у людей без діабету: відмінити не можна призначити» — це не просто обговорення, а обмін практичним досвідом між ендокринологами та кардіологами відносно застосування нових цукрознижувальних препаратів.
Отже, де поставити кому?
Таке запитання колегам поставив член-кореспондент Національної академії медичних наук України, професор, заслужений діяч науки і техніки України, завідувач кафедри діабетології НУОЗ України імені П.Л. Шупика, голова правління Української діабетологічної асоціації Борис МАНЬКОВСЬКИЙ.
Кардіометаболічна медицина
Борис МАНЬКОВСЬКИЙ, Член-кореспондент Національної академії медичних наук України, професор, заслужений діяч науки і техніки України, завідувач кафедри діабетології НУОЗ України імені П.Л. Шупика, голова правління Української діабетичної асоціаціїЩо передбачає концепція нового напрямку сучасної медицини?
— Сьогодні на тлі медичної необхідності зароджується новий напрямок — кардіометаболічна медицина. Адже з року в рік збільшується кількість людей, у яких одночасно розвиваються ураження:
- обміну речовин — цукровий діабет 2-го типу (на 7-му місці серед усіх причин смерті у світі),
- серцево-судинної системи — серцева недостатність (1 з 9 смертей у США), артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця (разом серцево-судинні захворювання спричиняють 17,7 мільйона смертей на рік);
- нирок — хронічна хвороба нирок (з 1990 року смертність з цієї причини збільшилася вдвічі (!).
Усі ці метаболічні, гемодинамічні та ниркові порушення часто розвиваються одночасно, відповідно до цього й виникла нова концепція підходу до лікування таких пацієнтів — кардіометаболічна медицина, коли ендокринологічні методи поєднують з нефрологічними та кардіологічними підходами.
Це зовсім не означає, що ендокринолог має брати на себе всю відповідальність за лікування кардіологічного пацієнта, так само як і кардіологи не зобов’язані призначати або коригувати інсулінотерапію чи призначати цукрознижувальні препарати. Такий підхід передбачає, що пацієнт має бути обстежений ендокринологом, кардіологом та нефрологом практично одночасно й отримати від них призначення щодо лікування.
Наразі все відбувається так: хворий із, наприклад, гострим коронарним синдромом потрапляє до відділення реанімації та інтенсивної терапії кардіологічного стаціонару, де йому надають необхідне лікування, а під час виписування — відповідні рекомендації, зокрема й щодо необхідності контролювати рівень глюкози крові та звернутися до лікаря-ендокринолога. Далі лишається тільки сподіватися, що пацієнт дотримуватиметься цих рекомендацій.
Така сама ситуація і в ендокринологів. Ми розпитуємо, звичайно, своїх пацієнтів про можливі скарги на роботу серцево-судинної системи, але так само, як і кардіологи, можемо тільки сподіватися на те, що людина насправді звернеться з ними до кардіолога та/або нефролога.
На щастя, сьогодні лікарі отримали інструмент, який здатен поєднати підходи до лікування в різних медичних напрямках, зокрема лікарські засоби, котрі можна застосовувати як для лікування цукрового діабету, так і в терапії серцевої недостатності й ураження нирок.
Йдеться про інгібітори натрійзалежного котранспортеру глюкози 2 типу (іНЗКТГ-2).
Із чого все починалося, як розвивалося і що важливо знати про нові препарати
2001 рік. Перший препарат цього класу було відкрито 20 років тому. Молекула відома сьогодні під назвою «дапагліфлозин».
Механізм дії лікарських засобів цього класу полягає у блокуванні реабсорбції глюкози в ниркових канальцях, унаслідок чого вона виводиться із сечею, що знижує її концентрацію у крові. Отже, препарати чинять цукрознижувальну дію, що також сприяє зниженню артеріального тиску та маси тіла.
Важливо знати: глюкоза виводиться із сечею, і її вміст у крові дійсно знижується лише за умови, що початковий рівень був підвищений (!). Тобто цукрознижувальний ефект реалізується глюкозозалежним шляхом.
Відповідно, якщо вміст глюкози в крові нормальний, то і зниження рівня глікемії не відбудеться.
2014 рік. Інгібітори НЗКТГ-2 почали призначати для лікування людей із цукровим діабетом 2-го типу (ЦД2Т), і така терапія виправдовувала всі очікування:
- знижувався рівень глікемії;
- знижувався артеріальний тиск;
- зменшувалася маса тіла;
- знижувався рівень альбумінурії;
- зменшувався вміст сечової кислоти.
2016 рік. У кількох дослідженнях було показано, що дапагліфлозин здатний знижувати ризик розвитку серцево-судинних захворювань, а не тільки рівень глюкози крові.
Цьому відкриттю ми завдячуємо помилці FDA, яка на підставі хибного припущення щодо здатності розіглітазону підвищувати ризик розвитку інфаркту міокарда (не підтвердилася!) видала рішення про те, що всі нові препарати мають бути досліджені відносно кардіоваскулярної безпечності!
Дослідження дапагліфлозину було продовжено з дотриманням цієї вимоги, що довело не тільки його безпечність, а й ефективність у зниженні ризиків серцево-судинних захворювань.
2017 рік. Цікавою і неочікуваною властивістю препаратів нового класу стала відсутність шкідливого впливу на нирки (попри те, що препарат діє на рівні цих органів!). Натомість виявилося, що дапагліфлозин сприяє зменшенню внутрішньоклубочкового тиску і чинить нефропротекцію.
Але всі дані, про які йшлося вище, були отримані в людей із ЦД2Т, що не дивно, адже досліджували цукрознижувальний препарат.
2018 рік. З’явилися перші дані про позитивний вплив препарату на метаболізму міокарда.
Механізм такого впливу дотепер до кінця не з’ясовано, як, власне, до кінця не вивчено механізм дії багатьох інших препаратів, навіть таких широко використовуваних, як антибіотики.
Тож, хоча дуже часто клініцисти й не розуміють до кінця, як саме працює той чи інший препарат, але використовують його, знаючи, що він точно працює.
На сьогодні описано понад 16 механізмів дії іНЗКТГ-2, спрямованої на кардіоренальний захист.
Кардіоренальні ефекти іНЗКТГ-2 у людей без діабету
Уперше питання про те, чи можна використовувати цукрознижувальні препарати нового класу в людей без цукрового діабету, постало під час проведення великого дослідження DEKLARE-TIMI.
У ньому було продемонстровано низку позитивних ефектів щодо профілактики серцевої недостатності та нефропротекції препарату «Форксіга».
Водночас було показано, що ці профілактичні ефекти в людей із ЦД2Т не залежали від рівня глюкози: не важливо, наскільки сильно знижував препарат рівень глюкози крові, він усе одно чинив позитивний ефект щодо госпіталізації з приводу серцевої недостатності.
Також було показано, що
- глюкозурія,
- натрійурез і
- метаболічні ефекти іНЗКТГ-2
спостерігали як у людей з діабетом, так і у тих, хто не хворіє на ЦД2Т.
Крім того, у пацієнтів із серцевою недостатністю, хронічною хворобою нирок і цукровим діабетом є чимало подібних патофізіологічних особливостей.
Усі ці дані спонукали учених дослідити, чи можна застосовувати цукрознижувальні препарати іНЗКТГ-2 для кардіо- та нефропротекції в людей без ЦД2Т.
На сьогодні накопичено доволі велику доказову базу щодо доцільності використання нового класу цукрознижувальних препаратів у людей без ЦД2Т. І вона продовжує поповнюватися новими даними.
Так, 2019 року відбулося дослідження DAPA-HF, у якому вивчали вплив іНЗКТГ-2 («Форксіга», 10 мг) на серцево-судинні події в пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю. При цьому 55% учасників DAPA-HF — це пацієнти без діабету.
Дослідження завершене достроково (!), оскільки було доведено позитивний ефект відносно впливу на смертність і госпіталізацію з приводу серцевої недостатності.
Отже, FDA та Європейська медична агенція додали до інструкції з медичного застосування препарату «Форксіга» (дапагліфлозин) показання щодо використання при симптоматичній серцевій недостатності зі зниженою фракцією викиду. В Україні це показання до препарату додали у серпні 2021 року.
Таким чином, окрім застосування у пацієнтів із ЦД2Т препарат може бути призначений хворим на серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду незалежно від того, хворіє людина на ЦД2Т чи ні.
Для профілактики серцевої недостатності препарат застосовують лише у хворих на ЦД2Т.
Крім того, у таких пацієнтів препарат можна використовувати для зниження ризику розвитку нефропатій.
Механізм дії іНЗКТГ-2 у людей без діабету
Насправді механізм дії такий самий, як і при ЦД2Т, але без гіперглікемії. Вплив на натрійурез і глюкозурію — мінімальний, звідси й невелике або зовсім відсутнє зниження рівня глюкози. Натомість усі інші ефекти іНЗКТГ-2 зберігаються повністю. Це пояснюється тим, що навіть у людей без ЦД2Т кардіоваскулярна протекція та ренопротекція забезпечується не шляхом зниження рівня глюкози крові.
Сьогодні також підтверджено адекватний профіль безпечності препаратів нового класу в людей без цукрового діабету: у дослідженнях випадків серйозної гіпоглікемії та діабетичного кетоацидозу зареєстровано не було.
Це дуже важливо, адже пацієнти із хронічною серцевою недостатністю схильні до ризику розвитку тяжких і тривалих гіпоглікемій, що було доведено зокрема в дослідженні DECLARE.
Дізнайтеся більше: Нові цукрознижувальні препарати покращують прогноз життя не лише пацієнтів з цукровим діабетом другого типу
Найпоширеніші упередження, яких насправді боятися не слід
Під час призначення цукрознижувального препарату людям без цукрового діабету, з нормальним рівнем глікемії, виникає питання:
Чи не розвинеться гіпоглікемія?
Як засвідчують результати дослідження DAPA-HF, коли рівень глюкози крові не підвищений, гіпоглікемія на тлі застосування іНЗКТГ-2 не розвивається! Отже, боятися ухвалювати рішення про застосування цих препаратів через ризик гіпоглікемії не варто, оскільки його немає.
Потрібно нагадувати пацієнтам, що гіпоглікемії можуть траплятися і з інших причин. Приміром, дуже часто гіпоглікемії спричиняє споживання алкоголю.
Чи не призведе застосування іНЗКТГ-2 у людей без ЦД2Т до розвитку діабету?
Логіка такої перестороги зрозуміла: мовляв, у відповідь на цукрознижувальний препарат організм, можливо, намагатиметься підвищити рівень глюкози крові, що створюватиме передумови для розвитку ЦД2Т. Натомість дослідження свідчать про протилежне.
Загальновідомо, що цукровий діабет може розвинутися, коли завгодно і в кого завгодно. Так, в експерименті було показано, що в учасників дослідження DAPA-HF, які отримували іНЗКТГ-2, ЦД2Т розвивався набагато рідше, аніж у людей, які отримували плацебо.
Це не означає, що препарати нового класу можна вважати здатними запобігати розвитку ЦД2Т. Швидше за все, ці події (маніфестація діабету і прийом ліків) збіглися в часі, і, коли в людини почав підвищуватися рівень глюкози крові, спрацював цукрознижувальний механізм дії препарату.
А щодо впливу на функцію нирок, варто знати, що після початку терапії іНЗКТГ-2 у пацієнта може відбуватися незначне зниження швидкості клубочкової фільтрації, але це тимчасове явище. Надалі ж препарат чинитиме нефропротекторну дію, яка підтверджена сьогодні вагомою доказовою базою.
Тетяна СТАСЕНКО, «ВЗ»
