Ревматоїдний артрит. Нові рекомендації EULAR 2013

Ревматоїдний артрит (РА) — одне із найважчих хронічних захворювань людини, яке характеризується вираженим запаленням із проліферацією синовіальної оболонки суглобів, ураженням внутрішніх органів і систем, багаторічним персистуванням активності запалення і поступовим руйнуванням структур суглобів і періартикулярних тканин. До останнього часу протягом перших 5 років хвороби понад 40% хворих на РА ставали інвалідами. Це вимагало перегляду рекомендацій щодо діагностики та лікування хвороби. 

Останнє десятиліття ознаменувалося істотним прогресом у вив­ченні ревматоїдного артриту, для лікування якого в даний час спеціально розроблено 9 інноваційних генно-інженерних біологічних препаратів (ГІБП) — моноклональних антитіл і рекомбінантних білків, що інгібують активність найважливіших «прозапальних» цитокінів та патологічну активацію Т-лімфоцитів і В-лімфоцитів, які беруть участь у розвитку імунозапального процесу. В даний час до ГІБП відносять клас препаратів, що одержали назву інгібіторів фактора некрозу пухлини α (ФНО): етанерцепт (ЕТЦ), інфліксімаб (ІНФ), адалімумаб (АДА), голімумаб (ГЛМ) і цертолізумаба пегол (ЦЗП); інгібітор рецепторів інтерлейкіну 6 (ІЛ 6); тоцилізумаб (ТЦЗ); анти-В-клітинний препарат ритуксимаб (РТМ); блокатор активації Т-лімфоцитів абатацепт (АБЦ), а також перший «таргетний» (інгібітор JAK-кінази) синтетичний базисний протизапальний препарат (БПЗП) тофацитиніб (ТОФА). Застосування ГІБП дозволило не тільки істотно поліпшити результати лікування, але й розширити уявлення про патогенетичні механізми, що лежать в основі прогресування РА. Однак кардинальне поліпшення прогнозу при РА залежить не тільки від впровадження інноваційних лікарських засобів, а й від вдосконалення стратегії лікування. Ця стратегія базується на ранній діагностиці, яка визначає можливість ініціації дуже ранньої («вікно можливості») активної ретельно контрольованої (tight control) протизапальної терапії, мета якої — максимально швидке досягнення ремісії (концепція «Лікування до досягнення мети» — Treat to Target). Основою для реалізації цієї концепції стало створення нових класифікаційних критеріїв РА, спрямованих на ранню діагностику захворювання, критеріїв ремісії, вдос­коналення класифікації протизапальних препаратів, що використовуються для лікування РА.

Концепція «Лікування до досягнення мети», сформульована Європейською антиревматичною лігою (EULAR) в 2010 р., широко інкорпорована в національні рекомендації з лікування РА, розроблені в багатьох країнах світу. У 2013 р. була підготовлена нова версія рекомендацій EULAR, яка акумулювала наукові досягнення і клінічний досвід, накопичений за останні 3 роки. Вони включають три загальних принципи і 14 конкретних рекомендацій. Як ключовий принцип розглядається взаємодія лікаря і пацієнта.

Рекомендація 1. Після постановки діагнозу РА лікування захворювання з використанням БПЗП повинно починатися якомога раніше. Для цього рекомендується використовувати нові класифікаційні критерії РА Американської колегії ревматологів (ACR)/EULAR (2010) і негайно починати терапію при наявності клінічно очевидного синовіту принаймні одного суглоба.

Рекомендація 2. У всіх випадках лікування повинно бути спрямоване на досягнення ремісії або низької активності. Ця рекомендація підкріплена новими, суворішими, критеріями ремісії ACR/EULAR (2011). Використання як критерію ремісії значення індексу DAS28 <2,6 не рекомендується. У серії рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень і відкритих клінічних досліджень було показано, що досягнення ремісії (згідно з новими критеріями) тісніше корелює з поліпшенням функціонального статусу і пригніченням структурних пошкоджень у суг­лобах. У деяких пацієнтів, особливо з розгорнутим РА, достатнім є досягнення низької активності запального процесу, оскільки в реальній клінічній практиці у багатьох пацієнтів дуже важко індукувати розвиток ремісії, а стан «низької активності» асоціюється з менш тяжкими функціональними та структурними результатами захворювання, ніж при помірній/високій активності.

Рекомендація 3. У пацієнтів з активним РА моніторинг ефективності терапії слід проводити часто (кожні 1-3 місяці), і якщо через 3 місяці не спос­терігається поліпшення або через 6 місяців мети лікування (ремісія/низька активність) не досягнуто, терапію слід модифікувати. При досягненні мети терапії моніторинг можна проводити рідше (кожні 6-12 місяців). Основна відмінність від попередніх рекомендацій — збільшення термінів терапії (6 місяців, а не 3) для досягнення ремісії або низької активності. Проте протягом перших 3 місяців повинен спостерігатися хоча б помірний ефект терапії, оскільки «рання» відповідь доз­воляє прогнозувати ефективність терапії в майбутньому. Звертається особлива увага на необхідність домогтися ефекту лікування якомога швидше.

Рекомендація 4. Положення про те, що «метотрексат (МТ) слід розглядати як основний компонент стратегії «першої лінії» лікування активного РА», залишилося без змін. МТ — ефективний («якірний») препарат для лікування РА, який застосовується як у вигляді монотерапії, так і в комбінації із глюкокортикоїдами (ГК), стандартними БПЗП і ГІБП. Монотерапія МТ (у поєднанні з ГК або без них) ефективна у 30-60% пацієнтів протягом 6-12 місяців терапії. Визначення «компонент стратегії першої лінії» підкреслює: хоча МТ й ефективний у вигляді монотерапії, при необхідності його слід комбінувати зі стандартними БПЗП. Звертається увага на те, що до вирішення питання про доцільність інтенсифікації терапії МТ слід застосовувати в оптимальній дозі (25-30 мг/тиждень) і протягом достатнього часу, оскільки оптимальний ефект іноді реалізується через 4-6 місяців. Очевидно, що для реалізації цієї стратегії переважніше використовувати ін’єкційну форму МТ, яка має істотно кращий профіль ефективності та безпеки, ніж таблетована форма препарату.

Рекомендація 5. За наявності протипоказань для застосування МТ (або ранньої непереносимості) як компонента стратегії «першої лінії» слід розглядати лефлуномід (ЛЕФ) або сульфасалазін (СУЛЬФ). Термін «рання непереносимість МТ» (протягом перших 6 тижнів) не розглядається як протипоказання для лікування МТ, а показує недостатню ефективність стратегії «першої лінії». Ця рекомендація заслуговує докладнішого обговорення. МТ, як правило, добре переноситься, особливо при призначенні фолієвої кислоти. За даними огляду Cochrane, прийом фолієвої кислоти істотно зменшує частоту гастроентерологічних небажаних реакцій, таких як нудота, блювота, біль у животі (на 26%; р = 0,008), збільшення концентрації печінкових ферментів (на 76,9%; p <0,00001), переривання лікування через будь-які причини (на 60,8%; p<0,00001), стоматит (наближається до статистичної достовірності). Проте на тлі лікування МТ можуть розвиватися небажані реакції або є протипоказання для його застосування. У цьому випадку доцільне призначення ЛЕФ або СУЛЬФ, симптоматичний і структурний ефект яких подібний із таким, що від МТ. Однак, ці препарати слід застосовувати тільки за наявності серйозних підстав, що лімітують призначення МТ. Необхідно брати до уваги, що лікування МТ (на відміну від ЛЕФ і СУЛЬФ) призводить до зниження кардіоваскулярної летальності — це має важливе значення щодо віддаленого прогнозу у пацієнтів із РА.

Слід звернути увагу на те, що в нових рекомендаціях відсутні відомості про застосування азатіоприну, циклоспорину А і циклофосфаміду, які в попередніх рекомендаціях згадувалися в аспекті «терапії відчаю» при резистентності, або протипоказання для призначення перерахованих вище синтетичних БПЗП і ГІБП. Ця рекомендація визнана неактуальною через розширення спектра ефективних лікарських препаратів, які широко зас­тосовуються для лікування РА.

Рекомендація 6. Пацієнтам, які не отримували БПЗП (DMARD-naive), незалежно від призначення ГК, слід приз­начати монотерапію або комбіновану терапію стандартними БПЗП. Знову констатовано, що в усіх сучасних схемах комбінованої терапії, незалежно від застосування ГІБП і ГК, ключовим компонентом є МТ, оскільки інші варіанти цієї терапії практично не дос­ліджувалися. Ця рекомендація підкріплена даними метааналізу, який не виявив переваг комбінованої терапії стандартними БПЗП порівняно з монотерапією БПЗП. Однак це не виключає ширшого застосування комбінованої терапії МТ та іншими синтетичними БПЗП в дебюті хвороби.

Рекомендація 7. Як компонент стратегії лікування протягом перших 6 місяців хвороби слід розглядати зас­тосування низьких доз ГК (у комбінації з одним або кількома БПЗП). Особливо підкреслюється, що ГК потрібно відмінити якнайшвидше, наскільки це можливо з клінічної точки зору. Термін «низька доза ГК» передбачає призначення преднізолону в дозі ≤7,5 мг/добу. Цю рекомендацію підтримали тільки 70% членів комітету. У ній констатувалося, що «додавання ГК в низьких або помірно високих дозах може бути корисним у комбінації з синтетичними БПЗП, застосовуваними у вигляді моно- або комбінованої терапії …». Зміна цього формулювання ґрунтується на матеріалах мета-аналізу. Особливо підкреслюється, що мова йде про дуже короткий курс ГК (протягом ≤ 6 місяців) як компонента bridge-терапії. Застосування ГК в розгорнутій стадії РА і їх внутрішньосуглобове введення спеціально не обговорюються, хоча ефективність внутрішньосуглобових ін’єкцій ГК не викликає сумнівів.

Рекомендація 8. Якщо при застосуванні стратегії «першої лінії» мети лікування не досягнуто, при відсутності факторів несприятливого прогнозу слід використовувати іншу стратегію лікування стандартними БПЗП, а за наявності факторів несприятливого прогнозу слід розглянути можливість призначення ГІБП. До факторів ризику несприятливого прогнозу відносять високу активність захворювання, виявлення автоантитіл і ранній розвиток ерозій у суглобах. Суть іншої стратегії лікування стандартними БПЗП залежить від початкової стратегії. Якщо в якості першого стандартного БПЗП застосовували МТ, можливий перехід на комбіновану терапію МТ, СУЛЬФ, а при відсутності факторів несприятливого прогнозу — на монотерапію ЛЕФ або СУЛЬФ. Підкреслюється, що рішення про терміни призначення ГІБП (в рамках стратегічної мети лікування — ремісії/низької активності через 6 місяців) залишається за лікарем.

Рекомендація 9. У пацієнтів із недостатнім ефектом стратегії, заснованої на застосуванні МТ та/або інших БПЗП (з ГК або без них), слід розглянути призначення ГІБП (інгібітори ФНО, АБЦ, ТЦЗ і, при особливих показаннях, РТМ). Порівняно з попередніми рекомендаціями вказано, що лікування ГІБП (як класом препаратів) слід ініціювати у разі неможливості досягання ремісії (через 6 місяців) або відсутності ефекту (через 3 місяці) на тлі лікування стандартними БПЗП. Згідно з попередніми рекомендаціями сучасна практика припускає починати лікування з інгібіторів ФНО. Відсутність обмежень для застосування всіх ГІБП, зареєстрованих для лікування РА, мотивується даними відкритих дослід­жень про подібні профілі безпеки цих препаратів порівняно з інгібіторами ФНО. Матеріали мета-аналізів також свідчать про відсутність відмінностей в ефективності інгібіторів ФНО і ГІБП з іншим механізмом дії.

Вперше вказується на можливість застосування біоеквівалентних ГІБП (biosimilars), один із яких (CT-P13) має подібний до ІНФ профіль ефективності та безпеки. Для жодного з ГІБП (за винятком ТЦЗ) не була продемонстрована вища ефективність монотерапії порівняно з монотерапією МТ.

Рекомендація 10. При недостатній ефективності першого ГІБП слід приз­начити інший ГІБП; у разі неефективності першого інгібітора ФНО можна призначити інший інгібітор ФНО або ГІБП з іншим механізмом дії. Суть цієї рекомендації полягає в тому, що, на думку експертів, у даний час відсутні докази більш високої ефективності будь-якої певної стратегії подолання резистентності до «першого» ГІБП. Дійсно, за даними мета-аналізу, приз­начення ГІБП з альтернативним механізмом дії у пацієнтів, резистентних до інгібіторів ФНО, не перевершує ефективності лікування іншим інгібітором ФНО. Проте дані відкритих досліджень свідчать про те, що призначення РТМ ефективніше, ніж заміна одного інгібітора ФНО іншим. Таким чином, проблема вибору тактики лікування, спрямованої на подолання резистентності до інгібіторів ФНО, залишається відкритою.

Рекомендація 11. При неефективності ГІБП слід розглянути можливість призначення ТОФА. Ця рекомендація виявилася предметом серйозних дискусій і була прийнята з найнижчою кількістю голосів (7,6 за 10-бальною шкалою). Це пов’язано з кількома обставинами. Нагадаємо, що ТОФА — інгібітор JAK-кінази, перший «таргетний» синтетичний препарат для перорального прийому, розроблений для лікування РА. В даний час він зареєстрований у США, Японії, Україні, Росії, але схвалення Європейського медичного агентства не отримав. Ефективність та безпека ТОФА доведені в серії досліджень, але основною проблемою залишається безпека препарату, оскільки є лише невеликий досвід його тривалого зас­тосування в клінічній практиці.

Рекомендація 12. У пацієнтів, які перебувають у стані ремісії після скасування ГК, слід розглянути можливість припинення лікування ГІБП, особливо якщо вони застосовувалися в комбінації з БПЗП. Аналогічна рекомендація є в попередній версії, але за минулі роки отримано нові дані, що підтверджують принципову можливість підтримання ремісії без застосування ГІБП. У пацієнтів із розгорнутою РА в стадії ремісії, які отримували інгібітори ФНО, скасування цих препаратів нерідко асоціюється із загостренням захворювання (в середньому через 4 місяці). Важливо, що при загостренні РА повторне призначення ГІБП асоціюється у більшості хворих зі швидким зниженням активності захворювання до вихідного рівня.

Рекомендація 13. У разі досягнення тривалої стійкої ремісії доцільне зниження дози стандартних БПВП на основі узгодженого рішення пацієнта і лікаря. Ця рекомендація повністю збігається з формулюванням у попередній версії, за винятком мінімальних термінологічних відмінностей, а саме — «зниження», а не «титрування» дози стандартних БПЗП. Ця рекомендація стосується пацієнтів, яким повністю скасували ГК та ГІБП через те, що у них досягнуто стійку ремісію на тлі терапії стандартними БПЗП. Однак, оскільки у пацієнтів із розгорнутою РА скасування стандартних БПЗП в 70% випадків призводить до загострення захворювання, мова йде не про повне скасування, а про зниження дози стандартних БПЗП. Водночас, за даними дос­лідження BeST, при початку активної контрольованої терапії дуже раннього РА можливе досягнення повної ремісії без ліків, але тільки у невеликого відсотка пацієнтів.

Рекомендація 14. При підборі терапії необхідно враховувати не тільки активність захворювання, але і прогресування деструкції суглобів, наявність коморбідних захворювань і безпеку терапії. Ця рекомендація відповідає положенню, сформульованому в рекомендаціях 2010 р., хоча висока активність хвороби асоціюється зі збільшенням ризику коморбідних захворювань. У багатьох пацієнтів занадто інтенсивна терапія не завжди виправдана і може призвести до тяжких ускладнень, негативно впливає на тривалість життя. З іншого боку, у деяких пацієнтів із низькою активністю може спостерігатися швидке прогресування деструкції суглобів. Проте конкретні рекомендації, що стосуються ведення пацієнтів із коморбідними захворюваннями в рамках стратегії «Лікування до досягнення мети», відсутні.

Нові рекомендації EULAR (2013) — важливий етап у розвитку вчення про РА, впровадження якого в клінічну практику повинно дозволити поліпшити результати терапії цього захворювання і в цілому прогноз хвороби. Але залишилися невирішеними проблеми: уточнення місця ГК (з урахуванням механізмів дії, тривалості терапії, «циркадних» ритмів та ін.) у комплексному лікуванні РА; перспективи «індукційної» терапії з використанням не тільки інгібіторів ФНО, а й інших ГІБП (АБЦ, ТЦЗ і РТМ); уточнення місця ТОФА, зокрема, можливість застосування ГІБП при недостатній його ефективності, а також застосування цього препарату для подолання резистентності до АБЦ, РТМ і ТЦЗ; тактика зниження дози ГІБП і предиктори стійкої ремісії після скасування ГІБП і стандартних БПЗП; порівняльна ефективність комбінованої терапії МТ і стандартними БПЗП порівняно з терапією МТ і ГІБП; пошук прогностичних біомаркерів ефективності та безпеки БПВП і ГІБП та інші. Очевидно, що для вирішення цих та багатьох інших проб­лем необхідне об’єднання зусиль всієї ревматологічної спільноти.

Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ»