Лекарственные поражения печени часто остаются загадкой для врача-практика. Прежде всего, потому, что очень сложно отличить их от заболевания. К тому же проблема не слишком распространенная: в общей структуре побочных эффектов от приема препаратов гепатотоксичность составляет лишь 10%. Однако если перевести проценты в количество жизней, это не так уж и мало. И чтобы помочь таким пациентам, нужно понимать этиологию и механизмы развития заболевания, которые в последние годы рассматриваются медицинской наукой в несколько иных аспектах.
Опасный маскарад
Если продолжать тему процентов, то, по разным данным, общая частота медикаментозного поражения печени составляет от 1:1000 до 1:100 000. На сегодняшний день лекарственная гепатотоксичность — это 30% пациентов с острым гепатитом, 10% всех консультаций гепатологов, 1% всех медицинских случаев. Также медикаментозные поражения печени составляют 50% в общей структуре острой желтухи, является основной причиной острой печеночной недостаточности и в первую очередь из-за них чаще всего происходит отзыв и изъятие препаратов из обращения.
Сложность диагностики таких поражений печени состоит в том, что очень часто они протекают под маской различных гепатопатий и не имеют характерной клинической картины.
«У нас был больной, который в течение 6 месяцев принимал анаболики, после чего у него появился кожный зуд, ставший невыносимым. К нам он поступил с подозрением на опухоль поджелудочной железы. Но обследование не выявило существенных изменений в железе, однако при визуализации изображений их нашли в печени. Была проведена биопсия печени. Желчный каналец больного будто облысел — все микроворсинки свалились в каналец, т.е. движение желчи полностью изменилось. И этот медикаментозный холестаз в дальнейшем обрел хроническое течение», — представила клинический случай Светлана Подымова (Москва), профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук.
Выборочный выстрел
То, что проблема приобрела такую актуальность в последнее время, связано, прежде всего, с налаженной статистикой. Случаи стали чаще регистрироваться, следовательно, врачам легче определиться с лекарствами, особенно агрессивно «настроенными» по отношению к печени, и выяснить причины этого явления.
Возглавляют перечень лекарств, бесконтрольный прием которых чаще всего вызывает поражение печени, нестероидные противовоспалительные препараты, далее идут антибактериальные, антипсихотропные лекарственные средства, и, что особенно подчеркивают специалисты, препараты на основе лекарственных растений. Последний класс традиционно считается самым опасным, поэтому его участие в патологическом процессе требует отдельных исследований.
В госпитале de Santa Maria (Лиссабон, Португалия) в течение 1998-2008 гг. проводилось исследование с участием 86 больных, из них 46 (53,5%) — мужчины, средний возраст — 53,2±20,3 лет. Клиническими симптомами были желтуха (60,5%) и тошнота (26,1%), у части пациентов заболевание протекало бессимптомно (11,6%). Согласно результатам исследования, у 10 случаев наблюдалась острая печеночная недостаточность на фоне приема туберкулостатиков. От нестероидных противовоспалительных препаратов пострадали 20,9% больных, от антибактериальных препаратов — 17,4%, антипсихотропных — 8,1%, наконец, гепатотоксичность в результате злоупотребления травяными препаратами выявлена у 5,8%. Важно, что 3 случая лекарственной гепатотоксичности закончились летально, 2 случая — трансплантацией и только в 5 случаях удалось достичь полного выздоровления.
«Казалось бы, большое количество больных принимает упомянутые препараты, но не так часто встречается лекарственное поражение печени. Дело в том, что реакция на то или иное средство зависит, прежде всего, от исходного состояния печени, а также от генетических особенностей организма, о чем свидетельствуют последние исследования. И, конечно, всегда нужно изучать инструкцию препаратов, где четко прописаны эффекты метаболизма лекарственного средства при первом прохождении через печень», — рассказал Игорь Скрипник, заведующий кафедрой внутренней медицины № 1 с профессиональными болезнями Украинской медицинской стоматологической академии, доктор медицинских наук, профессор.
Полезно не для всех
Сегодня уже доказано: генетический дефицит ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, обуславливает чувствительность к лекарствам, а также дефицит секреторного иммуноглобулина А, что регулирует функцию мельчайших желчных протоков, вызывая при этом повышение чувствительности к лекарственным средствам и затяжные холестазы.
«Анализируя врачебную гепатотоксичность, можно сказать, что лидирующую позицию занимает амоксициллин/клавулановая кислота преимущественно именно за счет клавулановой кислоты, что доказано. При этом встречаются как гепатоцеллюлярные, так и смешанные поражения. Негативным фактором также является наличие гепатита С. HCV-инфекция индуцирует цитолиз, косвенно увеличивает чувствительность печени к некоторым препаратам, HCV core protein снижает внутриклеточный запас глутатиона», — отметил И. Скрипник.
Транспортный коллапс
Кроме того, большое значение приобретает изучение гепатотранспортеров, которые показывают, за счет чего развивается лекарственное поражение печени. Согласно последним исследованиям 2009 г., распространенными факторами риска являются нарушения в системе транспорта В 11, который участвует в «перевозке» желчных кислот, что приводит к развитию таких состояний, как печеночный холестаз беременных и лекарственный гепатит, а также нехватка транспортера В 4, который отвечает за транспорт фосфолипидов, способствует развитию внутрипеченочного холестаза и некомпенсированного цирроза.
«Сдвиги, которые произошли в понимании лекарственных поражений печени, в частности, внутрипеченочного холестаза, связаны именно с изучением их молекулярного уровня. Известно, что процесс «движения» веществ начинается с транспортеров, которые заведуют поступлением прямого и непрямого билирубина, связанных и несвязанных желчных кислот. В дальнейшем текучесть желчи обеспечивают гепатоциты, затем в процесс включаются транспортеры, в компетенции которых — выделение желчи в желчный каналец. Именно они ответственны за случаи множественной лекарственной устойчивости. Например, неэффективность химиотерапии объясняется неполноценностью этих транспортеров. Если бы была возможность действовать на них хотя бы на уровне эксперимента, можно было бы повлиять и на ход холестаза. К сожалению, в клинической практике это пока не удается», — рассказала С. Подымова.
Однако, по словам специалиста, наука нашла «обходные пути». Оказалось, что изменение проницаемости базолатеральной, синусоидальной, каналикулярной мембран очень влияет на функции транспортеров желчи, и это обусловило патогенетический подход к терапии лекарственных поражений печени.
Негативное влияние лекарственных средств на состояние печени зависит также от того, как работает везикулярный транспорт желчи: если нарушается цитоскелет гепатитов, происходит поражение микротрубочек. В случае патологии микрофиламенты разрушаются, желчный каналец не в состоянии расшириться, когда это необходимо. Межклеточные контакты нарушаются, и желчь выходит наружу.
«Такие механизмы поражения, как изменение липидного состава, снижение текучести мембран и нарушение функции Na+/K+АТФ-помпы имеют решающее значение при лекарственном холестазе. Поражение микротрубочек, которое бывает при терапии нейролептиками, противотуберкулезными, противоопухолевыми препаратами, это также нарушение везикулярного транспорта желчи», — объяснила С. Подымова.
Пусковой механизм
Основными патогенетическими механизмами медикаментозных поражений печени являются:
1. синтез ацетил-парабензохинонимина из парацетамола;
2. дисбаланс гомеостаза Са внутриклеточно, из-за чего происходит нарушение сборки фибрилактина на поверхности гепатоцита;
3. токсические метаболиты мигрируют на клеточную поверхность гепатоцита — антигенная мишень для Т-лимфоцитов;
4. активация апоптоза — рецептор TNF-альфа или FAS, из-за чего происходит повышение каскада каспаз;
5. митохондриальные дисфункции.
«Говоря о новых патогенетических механизмах развития лекарственной гепатотоксичности, следует заметить, что к ним относится, как и при алкогольном поражении, экспрессия цитохрома Р450, что обусловливает быстрый метаболизм лекарственных средств и вызывает поражение печени. Большое значение имеет дисбаланс гомеостаза внутриклеточного кальция, что вызывает нарушение на поверхности гепатоцита, а также митохондриальные дисфункции», — подчеркнул И. Скрипник.
Лечение: что нового?
Итак, учитывая сложность выявления и «капризность» течения болезни, тактика врача при медикаментозных поражениях печени должна быть многогранной. Прежде всего, специалист должен оценить тип поражения — гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный. Обязательно нужно исключить другие причины, ведь медикаментозное поражение можно перепутать с аутоиммунным гепатитом (эозинофилия, смешанный тип без поражения билиарного тракта, что можно проверить с помощью УЗИ), цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барра (CMV и EBV, у лиц молодого возраста при устойчивом развитии синдрома цитолиза). Также важно помнить, что на ранней стадии инфицирования маркеры вирусных гепатитов ложноотрицательные, поэтому их также легко принять за медикаментозное поражение.
В дальнейшем нужно определить тяжесть поражения, руководствуясь достижимыми показателями, в частности такими, как анализ крови, билирубина, биохимия крови и оценка протромбинового времени. О наличии лекарственной гепатотоксичности говорят следующие результаты:
• лейкоциты повышены или понижены, тромбоцитопения;
• повышенный билирубин;
• пониженный альбумин, пониженный уровень ХЕ и ХС;
• сниженный прямой билирубин или общий билирубин;
• удлинение ПТВ-МНО.
Вообще обследования при подозрении на медикаментозно-индуцированные поражения печени включают клинический анализ крови и биохимию крови с оценкой процессов детоксикации, коагуляционные, серологические тесты, вирусные маркеры, хотя бы скрининговые, а также УЗИ брюшной полости.
Естественно, свои особенности имеют и принципы терапии лекарственной гепатотоксичности. Прежде всего, это, конечно же, немедленная отмена препарата, который может быть причиной. При тяжелых аллергических реакциях рекомендуют назначать кортикостероиды. Если имеет место гепатоцеллюлярный тип поражения, применяют гепатопротекторы с мембраностабилизирующим эффектом.
«Выбор гепатопротектора и тактика ведения осуществляются в зависимости от типа лекарственного поражения печени. Нужно провести тщательный опрос, поскольку могут быть отсроченные реакции, когда пациент уже 3 месяца не принимает препарат, а в конце этого периода развивается медикаментозное поражение печени — ведь средняя продолжительность времени до момента появления побочной реакции может составлять от 5 до 90 дней», — посоветовал И. Скрипник.
Холестатические поражения печени — это показания к назначению урсодезоксихолевой кислоты, адеметионина. Принципиальный момент, о котором должен знать врач, — специфических антидотов для лечения тяжелых гепатотоксических реакций не существует, кроме, разве что, N-ацетилцистеина (донатора свободной SH-группы), и только в первые часы после передозировки парацетамолом.
Большую сложность представляет лечение медикаментозных поражений печени у пациентов с туберкулезом. Ведь если причиной гепатотоксичности стал противотуберкулезный препарат, то найти ему замену будет трудно, особенно учитывая нехватку эффективных средств в масштабе мира и, в частности, Украины — ведь не новость, что в нашей стране статистика по заболеваемости туберкулезом очень печальная.
«В последние годы появились и некоторые новые концепции лечения медикаментозно-индуцированных поражений печени. Например, митохондриальная терапия направлена на активацию функций митохондрий: увеличение бета-окисления жирных кислот, ингибирование пероксидного окисления липопротеинов, нормализация метаболизма глюкозы, а также повышение энергетического потенциала АТФ. Считается, что средства, восстанавливающие нарушенную функцию митохондрий, нормализуют иммунный ответ и энзимную систему в гепатоците. Перспективное направление в гепатологии — использование фитопрепаратов, которые дают минимизацию побочных действий, возможность длительного применения, значительный диапазон и «мягкость» влияния», — рассказал И. Скрипник.
Предупредить и защитить
Поскольку лечение медикаментозных поражений печени из-за сложностей диагностики нередко имеет непредсказуемый результат, особую роль здесь играет профилактика гепатотоксических реакций. Предупредить нерациональное применение лекарственных средств врач пока не в состоянии. Поэтому специалисты считают, что начинать нужно с идентификации гепатотоксичности в передрегистрационных исследованиях новых лекарственных веществ и в клинической практике. Также важно осуществлять контроль нежелательных реакций со стороны печени у конкретных больных (регулярный контроль АлАТ и АсАТ — ежемесячно в течение первых 6 мес. и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб). При приеме изониазида, антиретровирусных и противоопухолевых средств требуется одновременное назначение гепатопротекторных средств. Именно обоснованное профилактическое назначение часто может спасти жизнь.
Если смотреть на вещи реально, приходится признать: тщательное изучение лекарственных средств в доклинических и клинических исследованиях не позволяет предотвратить появление на рынке препаратов с гепатотоксическими побочными эффектами. Поэтому обеспечение пациента безопасными и эффективными медикаментами остается делом врача. От того, насколько внимательно он будет изучать инструкцию к назначаемым лекарствам, в конце концов и зависит, будет ли увеличиваться статистика лекарственных поражений печени в нашей стране.
Марина ЧИБИСОВА, «ВЗ»
