В медицинском словаре по вопросам регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities http://bioportal.bioontology.org/ontologies/MEDDRA), который поддерживает Национальный центр по биомедицинской онтологии (США), понятие «эффективность» в целом определяется как «способность к вмешательству для получения желаемого благотворного эффекта опытными руками эксперта в идеальных условиях», а в фармакологии — «способность лекарственного средства, биопрепарата или изделия медицинского назначения вызывать терапевтический эффект в лечебной дозе». Отсутствие эффективности (ОЭ) этот словарь трактует как «свидетельство меньшего, чем ожидалось, влияния лекарственного средства, биопрепарата или изделия медицинского назначения». Но важно понимать, что отсутствие эффективности лекарственного средства и отсутствие результата лечения — не тождественные понятия!
Однако, по нашему мнению, более меткое определение отсутствия эффективности приводит Alghabban A. в своем Словаре по фармаконадзору (Alghabban A. Dictionary of Pharmacovigilance, 2004): отсутствие эффективности — это непредвиденная невозможность лекарственного средства (ЛС) вызвать фармакологическое действие. Иными словами, ОЭ ЛС — это случай, когда препарат был применен для лечения или профилактики заболевания согласно показаниям, указанным в его инструкции для медицинского применения, однако не вызвал ожидаемого эффекта.
Терапевтическая неэффективность — довольно частая проблема, связанная с лекарствами, которая может возникнуть по разным причинам, в том числе и из-за особенностей метаболизма организма потребителя ЛС. Итак, среди целевой популяции, которой показано ЛС, могут существовать субпопуляции с риском отсутствия эффективности ЛС. Для определения таких подгрупп пациентов необходимо проявлять и анализировать случаи подозреваемого ОЭ ЛС при их соответствующем применении по показаниям, указанным в инструкции по применению.
Однако неэффективность ЛС может быть так сказать «естественной», т.е. ее можно объяснить характером заболевания, отсутствием чувствительности инфекционного возбудителя к ЛС, видом ЛС, клиническим статусом пациента и т.п. В этом случае сообщать о таких случаях ОЭ ЛС не нужно, ведь это не имеет никакого смысла и является пустой тратой своего времени и эксперта, анализирующего и оценивающего такие случаи.
Однако неожиданное отсутствие терапевтической эффективности ЛС, снижение или изменение его эффекта может сигнализировать о важных проблемах или процессах, выявленных в результате осуществления фармаконадзора. Meyboom R. и соавторы (Meyboom R., Lindquist M., Flygare AK. At al. The value of reporting therapeutic ineffectiveness as an adverse drug reaction. Drug Saf. 2000; 23 (2): 9599) к таким проблемам относят:
• фармацевтические недостатки:
— подделка ЛС,
— генерик с низкой биодоступностью,
— нарушение хранения или транспортировки;
• взаимодействие:
— снижение абсорбции,
— индуцирование ферментов,
— угнетение действия ферментов;
• неправильное применение:
— несоответствующая доза,
— несоответствующая продолжительность лечения,
— применение не по показаниям;
• резистентность:
— возбудителя инфекции,
— злокачественных клеток,
— фармакогенетическая резистентность;
• толерантность и тахифилаксию.
Решение указанных проблем авторы видят в мониторинге эффективности ЛС в раннем послерегистрационном периоде и при длительном применении ЛС.
Как дифференцировать отсутствие эффективности лс и отсутствие результата лечения
По нашему мнению, следует различать понятия «отсутствие эффективности ЛС» и «отсутствие результата лечения», ведь они не являются тождественными.
Об ОЭ ЛС можно с уверенностью говорить о ситуации, когда применение ЛС привело к желаемому лечебному эффекту, но его замена на другой с тем же действующим веществом привела к исчезновению достигнутого эффекта лечения и ухудшению состояния пациента, а после возвращения к предыдущему ЛС было повторно достигнуто лечебное действие и улучшение состояния больного. Примером может быть ситуация, представленная в статье De Vuono A. и соавторов (2013). Авторы описывают и анализируют случай отсутствия терапевтического эффекта генерического препарата аллопуринол. 56-летний мужчина в течение 5 лет для лечения подагры успешно применял оригинальный аллопуринол (Zyloric, 300 мг/день), однако по каким-то причинам после 5 лет лечения он перешел на генерик. Через две недели после начала применения генерика пациент обратился к лечащему врачу с симптомами обострения подагры, что были подтверждены клинически и лабораторно. Больному вновь назначили оригинальный аллопуринол и через три дня лечения у него исчезли клинические симптомы обострения подагры, а через 8 недель нормализовались и лабораторные показатели (мочевая кислота — 5,6 мг/дл, C-реактивный белок — 4,9 мг/дл).
Поскольку пациент не менял диету, а значит, приступ подагры не был связан с изменением питания, авторы статьи выдвигают две гипотезы возможного механизма отсутствия эффективности генерического аллопуринола. Во-первых — разница в ±5% активного вещества или ±20% в биоэквивалентности между брендовым и генерическим препаратом, особенно у пациентов с ускоренным метаболизмом P450 (CYP450). Во-вторых, различия во вспомогательных веществах. Вспомогательные вещества влияют на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, следовательно также могут вызывать ПР (De Vuono A., Palleria C., Scicchitano F., Avenoso T., De Sarro G., Gallelli L. Skin rash associated with generic itraconazole administration. Journal of Forensic and Legal Medicine 2013, 13 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1752928X13000267).
Ярким примером ОЭ ЛС может быть также наступление беременности у женщины, которая правильно применяла пероральный контрацептив. Из отечественного опыта можем привести пример ОЭ средства для наркоза, а также панкреатинсодержащего ЛС при лечении муковисцидоза.
Обращает на себя внимание тот факт, что во всех приведенных выше примерах клинические проявления ОЭ ЛС подтверждались результатами дополнительных методов исследования. Так, в случае неэффективности аллопуринола это были показатели обменных процессов, контрацептивов — результаты УЗИ и данные акушерского исследования, средства для наркоза — изменения показателей дыхания, сердечно-сосудистой системы, ЦНС, что фиксировались на мониторах, панкреатинсодержащего ЛС — результаты лабораторных исследований кала.
Гораздо сложнее разобраться в причинах отсутствия результатов лечения. Когда речь идет об успехе лечения, то он, прежде всего, зависит от знаний и умений врача. Среди причин, которые могут повлиять на отсутствие результатов лечения, можно назвать неправильно поставленный диагноз, не надлежаще назначенное лечение, недостаток знаний медицинского персонала, нарушение положений медико-технологических документов (инструкции по применению, протоколов лечения, приказов МЗ Украины), безответственное самолечение и т.п. В обеспечении терапевтического эффекта ЛС также важную роль играет приверженность пациента к лечению, при его отсутствии напрасными будут надежды на оптимальный результат лечения. Конечно, отсутствие терапевтического эффекта может вызвать и развитие побочных реакций, взаимодействие с другими ЛС или продуктами питания и несоответствующее качество ЛС.
Именно поэтому информирование об ОЭ ЛС должно происходить после проведения основательного и всестороннего анализа клинической ситуации. При этом необходимо использовать инструменты, способствующие объективной оценке эффективности ЛС, к которым относятся данные лабораторных и инструментальных исследований, динамика их показателей, а не только гипотеза.
Напоминаем, что согласно Приказу Минздрава от 27.12.2006 № 898 врачи должны предоставлять информацию о случаях отсутствия терапевтической эффективности в Государственный экспертный центр в виде карты-сообщения о побочных реакциях лекарственных средств, поскольку согласно п. 2.26. «Фармаконадзор — вид деятельности, связанный со сбором, определением, оценкой, изучением и предотвращением возникновения побочных реакций или проблем, связанных с применением лекарственных средств».
Сообщения о случаях ОЭ ЛС не являются требованием исключительно отечественного законодательства. Рекомендации по информированию ОЭ изложены в руководстве Международной конференции по гармонизации ICH: E2D «Postapproval safety data management: Definitions and standards for expedited reporting». С этим документом гармонизированы также законодательные требования ведущих мировых регуляторных агентств, таких как Европейское медицинское агентство (ЕМА), Управление по контролю лекарственных средств и продуктов питания США (FDA), Управление по контролю лекарственных средств Австралии (TGA) и т.д.
Требования по информированию о случаях ОЭ
Остановимся подробнее на требованиях по информированию о случаях ОЭ на примере законодательства стран ЕС и объясним, какую преследует цель сбор такой информации. В ЕС вместо термина «отсутствие эффективности», рекомендованного ICH: E2D, употребляется термин «отсутствие терапевтической эффективности». Согласно требованиям законодательства по фармаконадзору ЕС, владельцы торговых лицензий на ЛС должны собирать информацию о случаях отсутствия терапевтического эффекта при применении ЛС и анализировать их в периодически обновляемых отчетах по безопасности (директива 2001/83/ЕС, модуль VI Надлежащей практики фармаконадзора).
Однако при определенных обстоятельствах о таких случаях необходимо в срочном порядке (в течение 15 дней) сообщать регуляторные органы. К ЛС, об ОЭ которых необходимо информировать, относятся, в частности, ЛС, применяемые для лечения жизненно угрожающих болезней, вакцины и контрацептивы. Владельцы торговых лицензий должны в 15-дневный срок информировать регуляторные органы обо всех случаях ОЭ при применении этих ЛС, кроме случаев, когда репортер, например врач, специально отметил, что неудача лечения произошла вследствие прогрессирования основного заболевания и не связана с ЛС.
Перед принятием решения необходимо срочно сообщать о случае отсутствия терапевтического эффекта в регуляторные органы; владелец торговой лицензии на ЛС должен провести тщательную оценку каждого полученного сообщения об ОЭ. Например, не следует информировать о случаях неэффективности антибиотика, который был назначен в жизненно угрожающей ситуации, однако на самом деле он неэффективен против данного возбудителя инфекции. Тем не менее, необходимо информировать регуляторные органы об ОЭ антибактериальных ЛС, показанных для лечения жизненно угрожающих инфекций, в случаях, когда отсутствие терапевтического эффекта может быть связано с развитием новых устойчивых штаммов, что раньше были чувствительны к данному антибиотику.
Как отмечалось выше, законодательство ЕС требует информирования о случаях отсутствия терапевтической эффективности вакцин. Целью этого являются, в частности, выявление потенциальных сигналов по снижению иммуногенности вакцин, ослабление иммунитета привитых, изменения вакцинного штамма при дальнейшей прививке. Считается, что именно спонтанные сообщения об ОЭ вакцин могут сигнализировать об изменениях штамма. Такой сигнал может требовать оперативных мероприятий и дальнейшего расследования путем проведения постлицензионных исследований эффективности вакцин. Подробные рекомендации по осуществлению мониторинга неэффективности вакцин приведены в отчете Рабочей группы CIOMS/ВОЗ по ФН для вакцин.
В завершение хочется отметить, что с вступлением в силу приказа МЗ от 27.12.2006 № 898 мы получили уже немало сообщений об ОЭ ЛС. Среди них есть такие случаи ОЭ ЛС, которые позволили принять соответствующие регуляторные решения. Однако подавляющее большинство полученных в 2013 карт-сообщений, в которых врачи сообщали об ОЭ ЛС, является свидетельством или ложной оценки результатов лечения или неправильных подходов к проведению лечения, или отсутствия результатов лечения. О более детальном анализе полученных нами случаев ОЭ ЛС читайте в следующих номерах газеты.
Елена МАТВЕЕВА, Валентина ЯЙЧЕНЯ, ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины»
