Чоловіки люблять очима, а жінки — вухами, чоловікам не потрібно забагато слів, а жінкам важливо говорити про свої почуття… Мабуть, мільйон книжок із психології присвячені питанню, чому серця чоловіка та жінки б’ються не в унісон. На диво, офіційна медицина підтверджує цю романтичну метафору: серцево-судинна система в представників різної статі має свої особливості, тому під час лікування обов’язково слід враховувати гендерний аспект.
Інь і Ян кардіального здоров’я
Ольга Ковальова, завідувачка кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки Харківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професорЧому ж питання статі найповніше розкрилося в такій символічній темі, як серцево-судинні захворювання? Річ у тому, що відмінності у факторах ризику, клінічних проявах, діаг-ностичних і лікувальних підходах у чоловіків і жінок найяскравіше виражені саме при кардіальній патології. Практикуючі лікарі часто стикаються із тим, що у жінок і чоловіків одна й та сама хвороба проявляється різними симптомами й у різному віці, вони неоднаково реагують на призначення одних й тих самих лікарських препаратів для лікування ССП. Тому перше питання, що виникає під час лікування двох «протилежностей», — які особливості мають серцево-судинні захворювання в кожної з них?
Стріла вражає неоднаково
Відмінності можна побачити вже на ранніх стадіях захворювання. Зок-рема ішемічна хвороба серця у жінок найчастіше починається з ерозії бляшки. А початок захворювання припадає на більш пізній віковий період порівняно із чоловіками. До періоду менопаузи в жінок ішемічна хвороба серця трапляється у 4-6 разів рідше, а ризик розвитку інфаркту міокарда в них — у 4 рази нижчий, ніж у чоловіків. Водночас у жінок спостерігається тенденція до атипового больового синдрому або прояву еквівалентних симптомів у вигляді болю в животі, задишки, слабкості. Перебіг ішемічної хвороби серця в менопаузі характеризується більшою кількістю ускладнень. Також у зв’язку з пізнішим початком захворювання у жінок часто розвивається супутня патологія у вигляді артеріальної гіпертензії. Зазвичай ішемічна хвороба серця у жінок перебігає за типом вазоспастичної стенокардії із серією нічних нападів і задовільним станом протягом дня. Частіше спостерігається коронарний синдром Х — «мікросудинна» стенокардія з типовою депресією сегмента ST під час дозованого фізичного навантаження, а також із відсутністю ангіографічних і біохімічних ознак атеросклерозу. Маніфестація інфаркту міокарда згідно з результатами дослідження INTERHEART Study в жінок відбувається на 9 років пізніше, ніж у чоловіків. Ця різниця пояснюється вищим кардіоваскулярним ризиком у молодих чоловіків порівняно із жінками того самого віку.
Що стосується чоловіків, то основ-ною морфологічною ознакою ішемічної хвороби серця в представників сильної статі є розрив атеросклеротичної бляшки. До моменту виникнення клінічних проявів захворювання чоловіки зазвичай на 10 років молодші від жінок. Приналежність до чоловічої статі є детермінантою розвитку гострого коронарного синдрому. І вже доведено, що в гострий період інфаркту міокарда чоловікам потрібно більше наркотичних анальгетиків, аніж жінкам.
«Щоб відповісти на питання, звідки беруться гендерні відмінності кардіологічної патології, передусім потрібно подивитись на поведінкові та соціальні чинники. Відомо, що чоловіки вживають більше алкоголю, нікотину і ліків, аніж жінки. У них вища тенденція померти внаслідок травм, як ненавмисних, так і навпаки. Це обумовлено тим, що серед чоловіків більше представників професій, пов’язаних із високим ризиком. Нарешті, чоловіки рідше відвідують лікаря з метою профілактичного скринінгу й уникають медичного огляду, поки їх не змусять рідні або не з’являться пізні симптоми захворювання», — розповідає Ольга Ковальова, доктор медичних наук, професор, завідувачка кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, основ біоетики та біобезпеки Харківського національного медичного університету.
Естроген і тестостерон як маркери
Про зв’язок між гендерними відмінностями ССП і статевими гормонами вперше було сказано у статті: «Чи є атеросклероз ендокринним порушенням?» (Gerald B. Phillips, 2005). Автор роботи вказував на те, що статеві гормони проявляють гендерно-специфічні судинний, метаболічний та інші ефекти і відіграють важливу роль у кардіальній патофізіології. Крім того, вони неоднаково впливають на відомі фактори ризику в чоловіків і жінок і чинять пряму та непряму дію на серцево-судинні функції, що модифікуються як геномними, так і негеномними механізмами.
Відомо, що на біохімічному та клітинному рівнях гендерні відмінності регулюються фізіологічними механізмами, які залежать від поліморфізму генів рецепторів естрогенів, включаючи ESR1 gene і ESR2 gene. Ці рецептори функціонують як лігандзалежні фактори транскрипції й представлені в ендотеліальних і гладком’язових клітинах. Естрогени і їх рецептори ESR1 і ESR2 залучені до багатьох ланок біологічного каскаду, включаючи ангіогенез, регуляцію цитокінів і запальних маркерів, що пояснює їх антисклеротичну дію в жінок репродуктивного віку. Стероїдні рецептори взаємодіють із широким спектром регуляторних чинників і можуть самотужки змінювати стан і «вік» ендотелію. Естрогени справляють вплив на обмін ліпідів. Зокрема відповідають за збільшення швидкості синтезу ліпопротеїдів високої щільності та гальмування утворення ліпопротеїдів низької щільності, що призводить до зниження рівня холестерину в крові (див. таблицю).
«Естроген — ключовий клітинно-молекулярний компонент судинного ремоделювання. Коли в організмі жінки відбувається зниження його рівня, фізіологічний стан і біологічна рівновага ендотелію порушуються, унаслідок чого зростає індивідуальний серцево-судинний ризик. У жінок у період постменопаузи, які є носіями певного варіанта ESR1, підвищується небезпека виникнення ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда незалежно від традиційних факторів серцево-судинного ризику», — наголошує О. Ковальова.
Не кращою є ситуація й у чоловіків, у яких відбувається зниження рівня «чоловічого» гормону тестостерону. Після 40 років він знижується на 1-2% щорічно. У 7% чоловіків віком 40-60 років, у 21% — віком 60-80 років і 35% віком понад 80 років рівень тестостерону менше 12 ммоль/л. Крім того, існують біологічні циркадні ритми тестостерону: найвищий рівень відмічається о 6-7-й годині ранку, найнижчий — о 18-20-й годині вечора. Також спостерігаються сезонні коливання рівня цього гормону: найнижчий — у квітні, найвищий — у жовтні (Barret-Connor P. Pract Clin Metab, 2013). Експериментальні дані підтверджують: дефіцит тестостерону робить великий внесок у початок і прогресування ССП у чоловіків (J. Androl, 2009). Зокрема нестача цього гормону асоціюється з ендотеліальною дисфункцією, несприятливим ліпідним профілем, запальною відповіддю, артеріальною гіпертензією та зниженням когнітивних функцій. У чоловіків літнього віку низький рівень тестостерону — прогностичний маркер інсульту і транзиторних порушень мозкового кровообігу навіть після усунення традиційних факторів серцево-судинного ризику. Результати низки досліджень свідчать про наявність взаємозв’язку між зниженим рівнем тестостерону, вираженістю атеросклерозу та кардіоваскулярної патології в чоловіків (Phillips et аl., 1994; English et al., 2000; Sieminska et al., 2003).
Гіпогонадизм у молодих чоловіків асоціюється зі зниженням рівня ліпопротеїдів високої щільності з антиатерогенним ефектом. При зіставленні вмісту тестостерону в групі чоловіків з ангіографічно зміненими коронарними артеріями (75% стенозу) і в чоловіків з нормальними коронарними судинами виявлено низький його рівень у досліджуваних першої групи. Комплекс «інтима — медіа» негативно корелює з рівнем тестостерону.
З боку ендокринології
У багатьох дослідженнях вказується на те, що зв’язок між андрогенами, естрогенами і серцево-судинною системою у чоловіків і жінок залишається неоднозначним. У жінок у перименопаузі рівень андрогенів може залишатися стабільним, проте зменшується концентрація естрогенів, що призводить до зниження співвідношення естроген/андроген. Поступове посилення відносного гіперандрогенного стану спричинює інсулінорезистентність, більш атерогенний ліпідний профіль і підвищення серцево-судинного ризику після настання менопаузи. Гіперандрогенія притаманна жінкам із синдромом полікістозних яєчників й агресивним атерогенним ліпідним профілем.
«Знизити ризик серцевих подій у чоловіків із кардіальною патологією в низці випадків можна за допомогою препаратів тестостерону. Екзогенний тестостерон відновлює судинну реактивність, покращує ендотеліальну функцію, знижує рівень прозапальних цитокінів, холестерину, тригліцеридів, хоча не сприяє зменшенню концентрації ліпопротеїдів низької щільності. Ефекти таких препаратів пояснюються тим, що артерії та вени можуть локально конвертувати тестостерон в естрадіол, який забезпечує ангіопротекторний ефект за рахунок як прямого (естроген), так і непрямого впливу (периферична конверсія андрогенів). Крім того, встановлено: естрадіол знижує рівень ліпідів плазми в чоловіків після перенесеного інфаркту міокарда. Щодо жінок, то сьогодні навколо питання доцільності замісної терапії естрогенами в медичних колах точиться дискусія. З власної практики можу сказати, що в жінок похилого віку прийом естрогену нерідко призводить до серйозних побічних ефектів», — розповідає О. Ковальова.
Гендерна кардіологія на практиці
Але статеві гормони проявляють свій специфічний вплив не тільки під час прийому препаратів тестостерону або естрогену. Відтоді як було встановлено, що вони можуть впливати на регуляцію бета-адренергічних рецепторів серця і судин, обговорюється наявність специфічних гендерних відмінностей у фармакодинамиці таких незамінних помічників з «арсеналу» кардіолога та сімейного лікаря, як бета-адреноблокатори.
Зокрема відомо, що селективний бета-адреноблокатор метопролол первинно метаболізується за допомогою ензиму CYP2D6. Існують докази високої активності цього фермента у чоловіків і відповідно — швидшого кліренсу метопрололу. У жінок, навпаки, значно нижчий периферичний об’єм розподілу метопрололу. Тому в плазмі крові жінок при прийомі препарату фіксуються вищі рівні метопрололу: максимальні концентрації можуть бути приблизно на 100% вищими, ніж у чоловіків. Крім того, у жінок експозиція метопрололу збільшується під час прийому оральних контрацептивів. Щодо неселективного бета-адреноблокатора пропранололу, то його концентрація препарату в плазмі крові у жінок вища, ніж у чоловіків, приблизно на 80% (А. Luzier, А. Killian, 1999).
Загалом відзначається така тенденція: у жінок вища концентрація в крові бета-адреноблокаторів, особливо неселективних, відповідно, у них порівняно із чоловіками спостерігається вираженіше зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) і систолічного артеріального тиску (САТ) під час терапії бета-адреноблокаторами. Також у жінок при прийомі вказаних препаратів спостерігають значно більше підвищення ЧСС під час фізичного навантаження.
Щодо ефективності бета-адреноблокаторів у профілактиці гострих коронарних подій у предстаників різної статі спеціалісти відзначають: за результатами метааналізу 4 великих клінічних досліджень доцільності застосування метопрололу для вторинної профілактики таких подій, немає підстав говорити про їх різну ефективність у чоловіків і жінок (N. Jochmann, K. Stangl, 2005).
Тонкі моменти лікування
Також враховувати стать пацієнта необхідно під час лікування ССП антагоністами кальцію. Деякі автори відносять їх до препаратів, які мають властивості естрогенів (і навпаки, естрогени в малих дозах справляють ефект антагоністів кальцію).
За результатами фармакокінетичних досліджень встановлено значні статеві відмінності в дії деяких антагоністів кальцію, тоді як для інших їх не виявлено. Проходячи метаболізм першого ряду в печінці, антагоністи кальцію в чоловіків часто зберігають вищу концентрацію, ніж у жінок, що пояснюється підвищеною активністю останніх у CYP3A4. Особливо це стосується ніфедипіну і верапамілу гідрохлориду при внутрішньовенному введенні (M. Cotreau, L. von Moltke, D. Greenblatt, 2005). Є поодинокі дані про те, що при пероральному вживанні верапамілу гідрохлориду в жінок літнього віку зниження артеріального тиску є більш значущим, ніж у молодих жінок і чоловіків. Це пояснюють уповільненням кліренсу препарату в таких жінок.
Однак проекція цих фармакокінетичних відмінностей на клінічні наслідки є більш значущою для лікарської практики. Для встановлення впливу фармакокінетичних відмінностей серед антагоністів кальцію на клінічний результат було проведено кілька міжнародних досліджень.
Зокрема в дослідженні Amlodipine Cardiovascular Community Trial виявлено, що антигіпертензивна ефективність амлодипіну після поправки на вік і масу тіла була вираженішою у жінок і залежала від застосування ними гормонозамісної терапії. Крім того, у дослідженні Hypertension Optimal Treatment, у якому вивчалася ефективність впливу аспірину й інтенсивного зниження АТ унаслідок вживання фелодипіну на кардіоваскулярні події, встановлено, що при прийомі антагоністів кальцію клінічні результати в жінок були кращими при вираженішому зниженні рівня діастолічного АТ, тоді як для чоловіків така закономірність не була достовірною (О. Барна, 2009).
Тест на відмінності
Деякі гендерні особливості відзначено й під час лікування нітратами. Наприклад, є повідомлення про те, що головний біль при використанні нітратів частіше реєструється в жінок з ішемічною хворобою серця. Хоча під час детальнішого аналізу виявлено залежність цього факту від менш вираженого коронаросклерозу, асоційованого із жіночою статтю (К. Dickstein, J. Kjekshus, 2002).
Водночас для антитромбоцитарної терапії характерні більш значущі статеві відмінності. У дослідженнях виявлено, що жінкам рідше, ніж чоловікам, призначають аспірин й антитромбоцитарні засоби (Е. Negishi, Y. Domon, 2005), особливо за наявності гострого коронарного синдрому. Справедливо це і для жінок зі збереженою менструальною функцією в ракурсі протипоказань до призначення аспірину, наприклад, через нетолерантність до препарату, пов’язану з алергічними реакціями, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гострою кровотечею. Однак останніми роками, після того як було доведено ефективність низьких доз аспірину (клінічна ефективність аспірину в дозах від 75 до 325 мг не відрізнялася, тоді як при підвищенні доз зростає ризик кровотеч), доведено значно вищу безпечність застосування аспірину в жінок.
Більшість широкомасштабних дос-ліджень щодо вивчення ролі аспірину в первинній і вторинній профілактиці ішемічної хвороби серця були виконані із включенням чоловіків, тоді як дані про ефективність аспірину в жінок отримано в невеликих дослідженнях переважно спостережливого, а не доказового характеру.
Відомо, що фармакокінетика аспірину відрізняється у чоловіків і жінок. Біодоступність ацетилсаліцилової кислоти є вищою в жінок, оскільки у них нижчий кліренс цього лікарського препарату і триваліший період його напіврозпаду. У чоловіків аспірин справляє вираженіший, аніж у жінок, вплив на агрегацію тромбоцитів, що пов’язано з дією тестостерону. Проте досьогодні не визначено, наскільки важливі такі гендерні відмінності для клінічної практики.
Не встановлено суттєвих гендерних відмінностей щодо фармакокінетики клопідогрелю та тиклопідину (V. Serebruany, S. Steinhubl, 2005).
Дослідження тривають
Таким чином, чоловік і жінка навіть з погляду кардіології — два всесвіти, і для їх адекватного лікування в ідеалі потрібно розробити диференційовані за статевою ознакою стандарти профілактики та діагностики серцево-судинних захворювань і призначення серцево-судинних препаратів. Звичайно, це справа далекого майбутнього, але вже сьогодні лікар може звернути увагу на очевидні відмінності перебігу ССП у представників обох статей і коригувати терапію з урахуванням результатів міжнародних досліджень, яких уже достатньо, аби зробити правильні висновки. Вчені наголошують: проблема потребує подальшого вивчення, у тому числі із залученням спеціалістів суміжних галузей, — можливо, мультидисциплінарний підхід сприятиме новим важливим відкриттям у цій сфері й надасть новий поштовх гендерній медицині.
У статті використані матеріали 59-ї науково-практичної конференції з міжнародною участю «Українська школа ендокринології».
Марина ЧІБІСОВА, спеціально для «ВЗ»
