Особливості діагностики і лікування захворювань щитоподібної залози у вагітних пов’язані з фізіологічними змінами, властивими цьому стану. Вони стосуються метаболізму йоду, що зв’язує здатність сироватки крові щодо вироблення тиреоїдних гормонів, утворення і функціонування плаценти, а також активності імунної системи. Нині отримано нові дані, які обумовлюють зміни в тактиці лікування вагітних з гіпотиреозом, тиреотоксикозом і вузловими утвореннями щитоподібної залози.
Фізіологічні зміни тиреоїдної функції під час вагітності
Під час обстеження та лікування вагітних із захворюваннями щитоподібної залози необхідно враховувати фізіологічні зміни, властиві цьому періоду в житті жінки. Під час вагітності збільшуються втрати йоду за рахунок підвищення фільтрації в нирках і споживання його плацентою. Крім цього, потреба в йоді збільшується за рахунок підвищення синтезу тиреоїдних гормонів. Починаючи з 5-7-го і до 20-го тижня вагітності збільшується концентрація тиреоїдзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), яка залишається підвищеною до кінця вагітності. Унаслідок цього ТЗГ зв’язує більше тиреоїдних гормонів, що проявляється збільшенням загальної фракції Т3 і Т4. Вільні фракції тиреоїдних гормонів менш схильні до змін, але і їх рівень не залишається постійним протягом вагітності. У I триместрі вільні фракції Т3 і Т4 збільшуються внаслідок стимулюючого впливу хоріонічного гонадотропіну на щитоподібну залозу, а в III триместрі рівень цих гормонів знижується. Це відбувається не стільки за рахунок реального зменшення вмісту гормонів, скільки внаслідок коливань його значень у разі використання хемілюмінесцентного методу.
Точність визначення концентрації гормонів цим методом знижується в разі порушення рівноваги між вільною та зв’язаною фракціями. Під час вагітності змінюється кількість не тільки тиреоїдзв’язуючого глобуліну, а й альбуміну, що змінює співвідношення вільної та зв’язаної фракцій тиреоїдних гормонів. У зв’язку із цим деякі дослідники рекомендують використовувати спільну фракцію гормонів, яка точніше корелює з рівнем тиреотропного гормону (ТТГ). При цьому необхідно враховувати, що нормальні показники загального Т3 та Т4 відрізняються у вагітних. Починаючи із середини терміну гестації рівень загального Т4 на 50% перевищує такий до вагітності. Складніше визначити нормальний вміст гормону між 7-м і 16-м тижнями вагітності, коли рівень загального Т4 динамічно змінюється. Вважається, що починаючи із 7-го кожний наступний тиждень рівень вільного Т4 збільшується на 5%. З огляду на це можна розрахувати верхню межу норми для загальної фракції Т4 за формулою: (тиждень вагітності від 8-го до 16-го – 7) × 5.
Якщо ж використовувати значення вільних фракцій, то необхідно враховувати, що у вагітних норми для тиреоїдних гормонів значно варіюють за різних методик визначення гормонального тла. Тому рекомендується в кожній лабораторії, яка виконує гормональні аналізи для вагітних, визначити свій референтний інтервал не тільки для кожного триместру вагітності, а й для кожного застосовуваного методу дослідження.
Хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ), що виробляється плацентою, чинить стимулюючу дію на щитоподібну залозу внаслідок своєї здатності взаємодіяти із рецептором ТТГ. У результаті цього в I триместрі, на піку секреції ХГЛ, підвищується вироблення тиреоїдних гормонів, причому збільшується не тільки загальна, а й вільна фракція Т3 і Т4. Одночасно за механізмом зворотного негативного зв’язку знижується рівень ТТГ. У більшості вагітних зміни відбуваються в рамках референтних значень, але у 1-3% жінок рівні ТТГ і вільного Т4 виходять за межі норми, і тоді розвивається транзиторний гестаційний тиреотоксикоз, що потребує диференціальної діагностики з дифузним токсичним зобом та іншими захворюваннями, котрі супроводжуються тиреотоксикозом. Змінені рівні гормонів унаслідок стимуляції ХГЛ зазвичай нормалізуються до 18-20-го тижня вагітності, але в рідкісних випадках ТТГ залишається пригніченим у II і навіть III триместрах.
Йод і вагітність
Йод — мікроелемент, необхідний для синтезу тиреоїдних гормонів. Потреба в йоді під час вагітності збільшується приблизно на 50%. На думку ВООЗ, йодурія у вагітних повинна коливатися від 150 до 249 мкг/л. Рекомендації щодо додаткового споживання йоду жінками в цей період не змінюються: 250 мкг щодня протягом усієї вагітності. У регіоні незначного йодного дефіциту цього досягають додаванням до їжі 200 мкг згаданого мікроелементу у вигляді калію йодиду. Навіть у США, де дефіцит йоду повністю поповнюється, під час вагітності рекомендують додаткове споживання 150 мкг цього мікроелементу на добу. Позитивними ефектами поповнення дефіциту йоду є зменшення перинатальної смертності, збільшення окружності голівки новонароджених, а також підвищення IQ і зменшення проблем із читанням та сприйняттям прочитаного в майбутньому.
Гіпотиреоз і вагітність
Останніми роками зросла поширеність гіпотиреозу серед вагітних — до 15% за рахунок субклінічних форм, тоді як поширеність маніфестного гіпотиреозу не змінюється і становить 2-2,5%. У великому дослідженні, проведеному в США, цей показник зафіксовано на рівні 2,5%. В Італії частота гіпотиреозу, з урахуванням субклінічного, сягає 12,5%. Збільшення кількості вагітних із субклінічним гіпотиреозом значною мірою пов’язане зі зміною норми для ТТГ під час вагітності. У 2011 році Американська асоціація тиреоїдологів рекомендувала застосування специфічних для кожного триместру норм ТТГ, що визначаються для кожної етнічної групи, або використання запропонованих: для I триместру — 0,1-2,5 МО/л, для II — 0,2-3 МО/л, для III триместру — 0,3-3 МО/л. Запропоновані референтні норми ґрунтувалися на результатах шести досліджень, у яких взяли участь 5,5 тис. вагітних. Використання рекомендованих значень ТТГ призвело до закономірного збільшення частоти субклінічного гіпотиреозу. Наприклад, у Китаї при переході на нові нормативи поширеність субклінічного гіпотиреозу досягла 28%. У зв’язку із цим у багатьох країнах були проведені власні дослідження для визначення нормальних показників ТТГ у вагітних. На сьогодні загальна кількість вагітних, які взяли участь у дослідженнях тиреоїдного статусу, перевищує 60 тис.
Нові досллідження: гіпотеріоз та вагітність
Згідно з результатами нових досліджень норми ТТГ визначаються залежно від забезпеченості регіону йодом, індексу маси тіла вагітної та її етнічної приналежності. Так, для Китаю нормальний вміст ТТГ для I триместру визначено в межах 0,14-4,87 МО/л. Після переходу на ці показники частота субклінічного гіпотиреозу не перевищувала 4%. Подібні результати були отримані в Кореї, де верхня межа референтних значень ТТГ становила від 4,1 МО/л у I триместрі до 4,57 МО/л у III. У Чехії нормою для I триместру вагітності визнано рівень ТТГ 0,06-3,67 МО/л. У разі застосування таких показників поширеність гіпотиреозу серед вагітних — 4,48%. Відповідно до сумарних даних кількох досліджень у I триместрі вагітності верхня межа норми ТТГ коливається від 2,15 до 4,68 МО/л. На підставі останніх досліджень Американська асоціація тиреоїдологів рекомендує в разі відсутності власного референтного інтервалу використовувати в якості верхньої межі норми рівня ТТГ значення 4 МО/л. З урахуванням фізіологічних особливостей вагітної цей критерій можна знизити на 0,5 МО/л.
Маніфестний гіпотиреоз не тільки знижує фертильність жінки, а й негативно впливає на перебіг вагітності та здоров’я плода. Некомпенсований гіпотиреоз збільшує ризик його загибелі, передчасних пологів, прееклампсії та гестаційного цукрового діабету, а також справляє негативний вплив на психоневрологічний розвиток плода. При цьому в численних дослідженнях показано, що компенсація гіпотиреозу знижує ризик ускладнень вагітності до загальнопопуляційного. Якщо гіпотиреоз діагностовано до настання вагітності, під час гестації необхідна корекція дози левотироксину натрію. Підвищення дози обумовлено фізіологічними змінами, властивими вагітності, але залежить від багатьох факторів, зокрема від рівня ТТГ на момент її настання та причини гіпотиреозу.
Опитування лікарів з Європейського товариства ендокринологів виявило, що близько половини з них (48%) корекцію дози левотироксину натрію проводять після контролю ТТГ на тлі вагітності. Такий підхід прийнятний за результатами гормонального дослідження крові. Однак у жінок, які нерегулярно відвідують лікаря і рідко контролюють гормональний статус, рекомендують превентивне збільшення дози левотироксину натрію на 50% одразу після настання вагітності.
До кінця не з’ясовано вплив на перебіг вагітності та здоров’я плода субклінічного гіпотиреозу, тобто ізольованого підвищення вмісту ТТГ або ізольованої гіпотироксинемії під час вагітності. Для того аби встановити, чи необхідне активне лікування вагітних із субклінічним гіпотиреозом, особливо за незначного підвищення рівня ТТГ (2,5-5 МО/л), потрібно визначити вплив цього стану на виношування, перебіг вагітності і здоров’я плода. Згідно з результатами раніше проведених досліджень при субклінічному гіпотиреозі частота викиднів збільшується так само, як і при маніфестному гіпотиреозі. Але подібні дослідження були нечисленними, часто в них об’єднували вагітних із субклінічним і маніфестним гіпотиреозом. Дослідження, проведене в Австралії, не виявило залежності ускладнень вагітності від підвищеного в межах 10 МО/л рівня ТТГ й ізольованого зниження вмісту вільного Т4.
В іншому великому дослідженні за участю більше 5 тис. вагітних, у третини яких діагностували субклінічний гіпотиреоз, було показано, що у групах із вмістом ТТГ 5-10 МО/л за наявності антитиреоїдних антитіл або без них викидні траплялися частіше, ніж у жінок з еутиреоїдним зобом. Тоді як за нижчих значень ТТГ (2,5-5,22 МО/л) частота викиднів зростала тільки за наявності антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО). При субклінічному гіпотиреозі викидні розвивалися на більш ранніх термінах вагітності порівняно з вагітними з еутиреозом. Це дослідження підтвердило попередні висновки науковців про те, що на виношування вагітності впливає зниження функції щитоподібної залози при аутоімунному тиреоїдиті. За відсутності підвищеного титру антитиреоїдних антитіл вплив збільшеного вмісту ТТГ на виношування вагітності не доведений.
Інший важливий аспект — вплив субклінічного гіпотиреозу на перебіг вагітності та здоров’я плода. Під час обстеження більше ніж 8 тис. вагітних виявлено збільшення частоти гестаційної гіпертензії та внутрішньоутробної затримки розвитку плода, нижчу масу тіла плода у вагітних із субклінічним гіпотиреозом порівняно із жінками з еутиреоїдом. Подібні дані були отримані в іншому дослідженні, яке підтвердило, що сумарний ризик несприятливих наслідків (передчасні пологи або викидень, низька маса тіла плода, прееклампсія) був у 2 рази вищим у вагітних із субклінічним гіпотиреозом.
Вплив некомпенсованого гіпотиреозу на психоневрологічний розвиток плода, що має віддалені наслідки, добре відомий. Проведені за останні 5 років дослідження у вагітних із субклінічним гіпотиреозом, особливо з незначним підвищенням рівня ТТГ, не підтвердили негативного впливу цього стану на плід. Інтервенційні дослідження не показали також і позитивного ефекту лікування. Можливо, це пояснюється включенням у дослідження вагітних із вмістом ТТГ понад 2,5 МО/л, що може бути варіантом норми для конкретної популяції.
Другий обмежуючий чинник — термін початку лікування. У кількох дослідженнях з недоведеним позитивним ефектом лікування воно було розпочате в II триместрі, що, ймовірно, слід вважати несвоєчасним. Результати 21 дослідження з вивчення впливу субклінічного гіпотиреозу на перебіг і результат вагітності та здоров’я плода підтвердили негативну дію дефіциту тиреоїдних гормонів на ці показники, особливо в групах, де субклінічний гіпотиреоз перебігав на тлі високого титру антитиреоїдних антитіл. При цьому необхідно зауважити, що даних про вплив субклінічного гіпотиреозу на психоневрологічний стан плода на сьогодні не достатньо.
Викликає інтерес також вплив на перебіг вагітності та здоров’я плода ізольованої гіпотироксинемії. V. Рор у ранніх дослідженнях показав, що зниження рівня вільного Т4 у I триместрі позначається на психоневрологічному розвитку плода. Високий ризик передчасних пологів, зокрема раніше 34-го тижня вагітності, виявлений у жінок із гіпотироксинемією на ранніх термінах вагітності й позитивними антитілами до ТПО. Однак рандомізовані дослідження не довели позитивного впливу лікування ізольованої гіпотироксинемії на результати вагітності. З огляду на відсутність переконливих даних про позитивні наслідки корекції ізольованої гіпотироксинемії не рекомендується лікування вагітних із такими відхиленнями лабораторних показників. Крім того, необхідно враховувати часті похибки при визначенні рівня вільного Т4 у цього контингента.
Тиреотоксикоз і вагітність
Основною причиною тиреотоксикозу у вагітних є дифузний токсичний зоб (ДТЗ), який необхідно диференціювати від транзиторного гестаційного тиреотоксикозу (ТГТ). ТГТ — це стан, обумовлений надлишковою стимуляцією щитоподібної залози з боку ХГЛ. Поширеність ТГТ становить 1-3% і перевищує таку ДТЗ (0,2%). ТГТ асоціюється з багатоплідною вагітністю та нудотою і блюванням вагітних. Диференціальна діагностика ґрунтується на анамнезі, огляді з метою виявлення характерних для ДТЗ симптомів (зоб, ендокринна офтальмопатія, мікседема), визначенні антитіл до рецепторів ТТГ, дослідженні співвідношення Т3/Т4 і ТТГ й тиреоїдних гормонів у динаміці. Визначення рівня ХГЛ не допомагає диференціювати ТГТ і ДТЗ. Основний метод лікування ДТЗ під час вагітності — консервативний. Останніми роками зміна підходів до лікування вагітних пов’язана з питаннями безпечності застосування тиреостатиків. Одним із важких побічних ефектів цих препаратів є розвиток агранулоцитозу або панцитопенії. Ускладнення може виникнути в будь-який період лікування, але найчастіше його реєструють у перші 90 днів. Під час обстеження вагітних, які отримували тиреостатики, виявлено, що агранулоцитоз й ураження печінки траплялися набагато рідше, ніж у загальній популяції (приблизно по 1 випадку на 2,5 тис. вагітних). Найчастіший побічний ефект застосування тиреостатиків вагітними — вроджені патології плода, причому, за даними S. Anderson, їх реєструють з однаковою частотою на тлі вживання як пропілтіоурацилу, так і метимазолу. Однак в іншому дослідженні частота вроджених аномалій в разі застосування пропілтіоурацилу не відрізнялася від такої у контрольній групі, тоді як метимазол спричиняв малі ембріопатії (аплазію шкіри на волосистій частині голови, атрезію стравоходу та інші вади). Раніше вважали, що пропілтіоурацил не володіє тератогенним ефектом, але опубліковані недавно результати дослідження датських учених показали — це не так. У 2-3% дітей, внутрішньоутробний розвиток яких перебігав на тлі вживання матір’ю пропілтіоурацилу, спостерігали кісти обличчя і шиї, а також патологію сечових шляхів (кісти нирки, гідронефроз). Цю патологію в більшості випадків не виявляють одразу після пологів, клінічно вона проявляється набагато пізніше, тому раніше й не було даних про тератогенний ефект згаданого препарату. З огляду на те, що пропілтіоурацил спричиняє менш тяжкі аномалії розвитку, нині з метою мінімізації побічних ефектів для лікування тиреотоксикозу його рекомендують застосовувати в I триместрі, а в II і III триместрах — метимазол.
Вузли щитоподібної залози і вагітність
Обстеження вагітних з вузловими утвореннями щитоподібної залози не відрізняється від загальноприйнятого. Однак необхідно враховувати деякі особливості. Добре відомо, що під час вагітності збільшується обсяг самої залози. Інформація про збільшення вузлів і їх кількості суперечлива. S. Sahin показав, що розмір вузлів збільшувався одночасно зі збільшенням загального обсягу щитоподібної залози, без зміни їх кількості.
У 6,6% вагітних, за даними пункційної біопсії, було виявлено рак щитоподібної залози (РЩЗ). Згідно з результатами різних досліджень поширеність РЩЗ у вагітних варіює від 15 до 34%. Більше того, за деякими даними диференційований РЩЗ виявився агресивнішим, більш схильним до прогресування і рецидивування в разі діагностування його під час вагітності або одразу після неї. Це пояснювалося наявністю рецепторів до естрогенів у пухлинах. Однак у більш пізньому дослідженні було підтверджено підвищену агресивність диференційованого РЩЗ, діагностованого під час вагітності, але причину цього досі не встановлено. Не було виявлено ані BRAF-мутації, ані рецепторів естрогенів. Показаннями до оперативного лікування під час вагітності з приводу РЩЗ є підвищена частота ускладнень і загроза для плода. За останніми даними, відтерміноване до закінчення вагітності оперативне лікування не зумовлювало зменшення тривалості життя порівняно з оперованими під час вагітності і не впливало на частоту рецидиву та персистенцію захворювання. Таким чином, якщо РЩЗ виявлено у першій половині вагітності, то оперативне лікування доцільно проводити в II триместрі. Коли ж вузол діагностовано в другій половині вагітності, то оперативне лікування може бути перенесене на післяпологовий період.
Скринінг на захворювання щитоподібної залози під час вагітності
Проводити скринінг на захворювання щитоподібної залози в усіх вагітних чи тільки у групах ризику — це питання залишається предметом дискусії. Під час вибіркового обстеження випадки гіпотиреозу у вагітних лишаються не поміченими. Під час опитування американських лікарів 42% респондентів повідомили, що проводять тотальний скринінг вагітних на захворювання щитоподібної залози, 43% — тільки у групах ризику і 17% — не вдаються до нього взагалі. Європейські лікарі в основному виконують такий скринінг у групах ризику.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru
