Шлях від in vitro до in vivo

Починаючи з 1 грудня, в Україні запроваджені нові вимоги GMP (належна виробнича практика) до державного контролю якості лікарських засобів. Без GMP неможливе виконання GСP (належна клінічна практика), тобто стандартів проведення клінічних випробувань лікарських засобів. Напередодні Нового року перед читачами «ВЗ» відчинили свої двері два унікальних заклади — уповноважена Держлікслужбою України Державна науково-дослідна лабораторія з контролю якості лікарських засобів та Клініко-діагностичний центр Національного фармацевтичного університету, яким належить виконувати ці вимоги від in vitro — без живого організму, до in vivo — за участю добровольців. Їх співробітники висловили власну думку щодо проблеми якості ліків, які потрапляють до українських аптек.

Уповноважена означає незалежна

Це одна з головних відмінностей уповноваженої лабораторії Держлікслужби від державних територіальних лабораторій з контролю якості ЛЗ. Такі заклади працюють лише з юридичними особами на підставі договору, тому саме їх діяльність підпадає під другий етап запровадження в нашій країні вимог GMP, згідно з якими виробники мусять обов’язково перевіряти якість ліків у власній або ж контрактній лабораторії. Основними замовниками досліджень тут є фармацевтичні підприємства та Державна служба України з лікарських засобів. У кожної уповноваженої лабораторії є свої регіональні замовники, але виробникам із інших міст та регіонів теж відчинено двері, адже закон дозволяє їм обирати власну контрактну уповноважену лабораторію. Аптеки, де працюють відділи екстемпоральних ліків, щокварталу привозять на перевірку воду для виготовлення препаратів. Держлікслужба направляє ЛЗ на контроль згідно зі своїми щоквартальними планами. Двері цієї установи закриті лише для приватних осіб. У цьому — особ­ливість уповноважених лабораторій. Таких лабораторій в Україні відкрито вже десять, надалі їх буде більше. Завдяки діяльності служби контролю кількість неякісних ліків українських виробників протягом останніх трьох років, за даними МОЗ, зменшилася до 1%. За 9 місяців 2013 р. на фармацевтичний ринок не допущено 663 тис. упаковок неякісних ЛЗ, що втричі більше, ніж протягом усього 2009 р., коли вводили стандарти GMP.

Відповідальність українських виробників зростає

Так вважає Світлана Губарь, заступник завідувача лабораторії. За десять місяців ц.р. її співробітники виконали близько 700 аналізів з контролю якості ліків. Правопорушників і фальсифікованих ліків, тобто негативних висновків, було за цей період усього лише два.

— Я вважаю ці статистичні дані свідченням зростаючої відповідальності за виробництво і продаж ліків з боку виробників, — говорить Світлана Губарь. — Нап­риклад, на початку року Львівська фірма «Галичфарм» корпорації «Артеріум» звернулася до нас із проханням зробити незалежний аналіз препаратів різних серій, що випускаються під їх торговою маркою, аби визначити: фальсифіковані вони, чи ні. Це був «L-лізину есцинат®» — розчин для ін’єкцій. І ми дійсно підтвердили умисну фальсифікацію цих серій препарату як за хімічним складом, так і за маркуванням. Але таких випадків усе менше.
Інша справа — субстандартні лікарські засоби. Це ті, що не відповідають вимогам за показниками якості, припустимо, за домішками або кількісним вмістом. Як правило, вони вироблені в країнах, що не входять до системи PIC/S. Цього року ми виявили дві такі субстанції російського та китайського виробників, які не були допущені для виробництва на українських підприємствах.

За секретними дверима

«Оцифровані» двері 10-ти приміщень уповноваженої лабораторії з контролю якості ліків відкрити мають право лише ті співробітники, які належать до «касти конт­ролерів». За секретними дверима — відповідні показники вологості, температури повітря, стерильності. Всі види діяльності лабораторії суворо задокументовані. Це означає, що робота ведеться виключно за стандартними операційними процедурами. Спочатку — реєстрація препарату, який надійшов до лабораторії, з обов’язковою передачею його певної кількості в архів для арбітражного контролю. Потім усі інші дос­лідження — від дотримання стандартів виробництва упаковки, перевірки на лінійний розмір, колір, вагу, об’єм, стійкість до тиску, міцність до розпаду, розчинність речовини, визначення температури плавлення і аж до вивчення фармакологічної еквівалентності — відбуваються одночасно, але в різних групах лабораторії, буденно, в суворо відведений для цього аналізу час і «під протокол».

В аналітичній лабораторії співробітники якраз здійснювали такі класичні види фармакопейного аналізу, як титрування, тонкошарова хроматографія тощо. У лабораторії фармакотехнологічних випробувань тривала перевірка на розчинність, розпад, стираність, бралися проби на водопідготовку. У муфельній печі визначали склад золи.

— Головне, що все відбувається саме так, як і в сотнях інших лабораторій України та держав, які працюють за стандартами PIC/S, — розповіла Світлана Губарь. — Різниця лише в устаткуванні, яке не може бути стандартним для всіх. Але й воно метрологічно атестоване й повірене в системі УкрСЕПРО. Маємо унікальне обладнання, як-то: аналітичний і напівпрепаративний рідинний хроматограф ProStar Varian (США); ІЧ-спектрометр з Фур’є-перетворюванням Tensor 27 Bruker (Німеччина); УФ/Вид-спектрофотометр Specord 200 AnalitykJena (Німеччина); тит­ратор для визначення якості води напівмікрометодом 870 KF Titrino plus Metrohm; рН-метр Seven Easy Mettler-Toledo; кондуктометр Seven Easy Mettler-Toledo; прилад для визначення міцності до розпаду таблеток і капсул PharmaTest (Німеччина) та багато чого іншого. Все це нам потрібно, адже крім контролю якості ліків наша лабораторія бере участь ще й у фундаментальних дослідженнях, пов’язаних зі створенням в Україні нових лікарських засобів як оригінальних, так і генеричних. Ми постійно співпрацюємо з лабораторією Клініко-діагностичного центру Національного фармацевтичного університету: ми контролюємо якість на стадії in vitro, а в тих випадках, коли потрібно перевіряти, як діють ліки безпосередньо на людину, тобто, проводити дослідження in vivo, працюють наші колеги з університетської клініки.

Підтвердити належну якість лікарських препаратів (співставити ефективність та безпеку) можливо із застосуванням клінічного вивчення їх, а саме: проведення дос­ліджень з біоеквівалентності, під час яких порівнюються два препарати — оригінальний та генеричний, тобто його відтворена копія. Дослідження з біоеквівалентності є найдостовірнішими, тому що порівнюються концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові здорових волонтерів. Їх виконують у клініко-діагностичному центрі НФаУ.

Клініка зі здоровими пацієнтами

Пацієнтів цієї клініки називають добровольцями, або волонтерами. Її вхідні двері теж зачинені цифровим замком з електронним ключем. Тут усе дивне: починаючи від медичної карти хворого, в якій записано «здоровий», і завершуючи системою цілодобового відеоспостереження та годинниками (вони у кожній палаті, у кожній маніпуляційній, лабораторії, в кабінеті функціональної діагностики, в ординаторській та над столом чергової медсестри, у залі відпочинку та в їдальні). Час на годинниках щосекунди синхронізується, щоб не було розбіжностей навіть у долі секунди, адже всі маніпуляції/процедури дослідження мають проводитись одночасно. Хоча в клініці перебувають здорові люди, тут цілодобово чергують лікарі, в тому числі реаніматолог. Створено прекрасні побутові умови: є зимовий сад, невелика паркова зона, але проводити час у них можливо лише під наглядом медичного персоналу. Це робиться, насамперед, для безпеки добровольців.

— У дослідженні біоеквівалентності ліків можуть одночасно брати участь від 24 до 36 волонтерів, — розповідає фахівець з контролю якості, кандидат фармацевтичних наук, доцент Олена Андрєєва. Їхні прізвища, усі анкетні дані — інформація суто конфіденційна. Етичні аспекти проведення клінічних досліджень з 1947 року регламентовані положеннями Нюрнберзького кодексу та Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації «Етичні принципи медичних досліджень за участю людини в якості об’єкта дослідження». Проведення клінічного дослідження можливе тільки при наявності дозволу, який надає ДП «Державний експертний центр МОЗ України», та позитивного рішення Комісії з питань етики при лікувально-діагностичному закладі.

Біоеквівалентність — чесні дослідження

— Основні критерії біоеквівалентності — міра та швидкість всмоктування ліків, час досягнення максимальної концентрації в крові та її значення, характер розподілу препарату в тканинах і рідинах організму, тип і швидкість виведення ліків, — продов­жує розповідь О. Андрєєва. — Наш Центр має все необхідне обладнання для проведення клінічних досліджень такого типу.
Для обробки проб крові ми маємо рефрижераторні центрифуги та камери, в яких при температурі мінус 80°С зберігаються біопроби до відправки у фармакокінетичну лабораторію. Вони додатково обладнані автономною системою енергозабезпечення. У резерві маємо ще два рефрижератори, в яких температура регулюється від мінус 20° до мінус 80°С. Дублікати біопроб зберігаються мінімум один рік після завершення клінічного дослідження для забезпечення можливості проведення, у випадку необхідності, повторного або арбітражного аналізу.

КДЦ НФаУ має власну атестовану клінічну лабораторію, де оперативно визначаються основні лабораторні показники. Всі дані, отримані в ході дослідження, зберігаються 15 років у спеціально обладнаному власному архіві згідно з вимогами GCP.
— У нашому Центрі проводиться тільки перша частина, а саме — клінічний етап дослідження, — зазначає Олена Анд­рєєва. — Надалі біозразки відправляють до фармакокінетичної лабораторії. Це, як правило, лабораторія фармакокінетики ДП «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України» або Біоаналітична лабораторія ТОВ «Клінфарм», які визначають у сироватці/плазмі крові концентрацію діючої речовини. Після цього отримані результати надходять спеціалісту — біостатистику, який їх обробляє.

Таким чином, зберігається дуже важливий аспект проведення клінічних дослід­жень — принцип незалежності. Особливо коли це стосується вивчення біоеквівалентності лікарських засобів.

На користь споживачів

— Ми виконуємо за рік до 10 досліджень із біоеквівалентності. Останнім часом підприємства фармацевтичної галузі все частіше демонструють зацікавленість у чесній та незалежній оцінці якості своєї продукції, — завершує розповідь Олена Андрєєва. — Сьогодні багато говорять про докази ефективності ліків — їх пошук ведеться саме тут, у нашій клініці, а також в інших подібних закладах. Поки що їх у країні не достатньо, але навіть малими силами ми робимо велику справу — не допускаємо на вітчизняний ринок неякісні ліки.

Статистика наших досліджень останніх трьох років свідчить, що 30% досліджуваних лікарських засобів були небіоеквівалентними, тому вони не зареєстровані та не потрапили до наших аптек, а звідти — до споживачів. Останнім часом прийнято низку законодавчих актів, спрямованих на розширення досліджень із біоеквівалентності, і це вселяє оптимізм.

Ольга ФАЛЬКО, власкор «ВЗ», м. Харків