Статини — одна з найпопулярніших груп препаратів у кардіологів, неврологів та терапевтів. Але навколо цих пігулок уже багато років точаться палкі дискусії, як і навколо їх мішені — холестерину. Сім нових закордонних досліджень свідчать: статини мають досить несподівані властивості, які варто враховувати практикуючому лікарю.
Камені в нирках
За даними нового ретроспективного дослідження, у пацієнтів з гіперліпідемією статини можуть знижувати ризик утворення каменів у нирках. Результати цієї роботи були представлені в Сан-Дієго в травні 2016 року на щорічній конференції Американської урологічної асоціації. Взаємозв’язок між рівнями ліпідів у крові і вживанням статинів з одного боку та хронічними хворобами нирок — з іншого досить часто обговорюється останнім часом.
Раніше вже повідомлялося про наявність асоціації між підвищеним рівнем ліпідів і утворенням каменів у нирках. У 2013 році було опубліковано результати дослідження за участю 57 тис. пацієнтів із рецидивуючою гіперліпідемією, яке вперше показало, що ризик утворення каменів був нижчим у пацієнтів, котрі вживали статини. Отримана інформація підштовхнула наукову групу з Університету Норд-Шор провести розширене дослідження для підтвердження протективної дії згаданих препаратів.
Дослідники використовували систему електронної медичної документації, у якій було проаналізовано дані понад 101 250 пацієнтів. У всіх була виявлена гіперліпідемія, і в момент встановлення діагнозу ніхто не отримував статинів. Пацієнтів спостерігали вісім років. Первинною кінцевою точкою дослідження було утворення каменів у нирках. Однофакторний аналіз засвідчив: у разі вживання статинів імовірність появи нових каменів у нирках достовірно нижча.
Основний висновок дослідження про те, що статини, можливо, чинять захисну дію та запобігають утворенню каменів у нирках у дорослих пацієнтів з гіперліпідемією, поки залишається академічною проблемою. Для офіційного затвердження ще одного показання до застосування препаратів цього класу необхідно здобути відповіді на багато інших питань. Але початок, дійсно, багатообіцяючий!
М’язовий біль
Згідно з даними рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, частота міопатії протягом 5-річного періоду вживання статинів становить близько 0,5 події на 1 тис. пацієнтів. Водночас в обсерваційних дослідженнях поширеність побічних ефектів з боку м’язової системи досягала 18% для симвастатину та 14% для аторвастатину. У рандомізованому дослідженні «Вплив статинів на показники роботи м’язів» (STOMP) встановлено збільшення частоти підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) й інтенсивності болю у м’язах на тлі застосування високих доз аторвастатину: міалгії відзначалися у 19 пацієнтів, які отримували статини, і лише в 10 осіб контрольної групи. Ці дані схвилювали багатьох пацієнтів.
Під час щорічного конгресу Європейського товариства з вивчення атеросклерозу (EAS) експертна група виступила з новою консенсусною заявою, у якій представила рекомендації для практикуючих лікарів з тактики ведення пацієнтів із м’язовим болем на тлі вживання статинів. Одне з основних положень документа, який був паралельно опублікований у журналі European Heart Journal, — необхідність продовжувати застосування статинів у цієї складної з клінічної точки зору категорії пацієнтів. За словами основного автора заяви, доктора Еріка Струса (Erik Stroes) з Академічного медичного центру в Амстердамі, золоте правило звучить так: «Ніколи не припиняйте застосування статинів!» Для підтвердження цього він навів дані про те, що в пацієнтів з інфарктом міокарда, які перестали вживати статини, протягом 4 років спостереження збільшився ризик смерті від серцево-судинних захворювань у 4-7 разів. Таким чином, рішення про відміну статинів — не просто важливе, а критично важливе. Якщо воно приймається необґрунтовано, пацієнту завдається шкода. Тому, скасовуючи статини через м’язові симптоми, лікар повинен бути абсолютно впевненим у тому, що вони пов’язані саме із цими препаратами.
У разі виявлення в пацієнта асоційованих зі статинами розладів з боку м’язової системи лікар передусім повинен спробувати призначити інший препарат цієї групи у звичайній дозі (через 2-4 тижні після відміни першого).
Підставою для такої рекомендації є дані дослідження клініки Клівленда (Cleveland Clinic study): у 70% пацієнтів, що відмовилися від застосування статинів через побічні ефекти, дієвим може виявитися інший представник цього класу.
Судоми після інсульту
Вживання статинів після інсульту, а особливо під час гострої фази, знижує ризик судом із раннім початком і може допомогти запобігти їх трансформації в хронічну епілепсію. До таких висновків дійшли автори нового китайського дослідження, результати якого були опубліковані 22 липня 2015 року в журналі Neurology. Статини ефективні і при первинній, і при вторинній профілактиці ішемічної хвороби серця й інсульту та часто призначаються під час його гострої фази. Обговорювана робота — когортне дослідження, до якого увійшли 1832 пацієнти (середній вік — 64,3 року) без епілепсії в анамнезі. Для класифікації інсультів за тяжкістю перебігу використовували шкалу інсульту Національного інституту здоров’я (NIHSS). При оцінці менше 7 балів за цією шкалою інсульт вважався легким, від 7 до 25 балів — середнього ступеня тяжкості, а при >25 балів — тяжким. Статини застосовували до інсульту (регулярне вживання протягом не менше ніж 1 місяця перед хворобою) або протягом гострої фази (з початком у межах 3 днів після розвитку недуги і не менше цього періоду).
Первинними кінцевими точками були ранні постінсультні судоми і пост-інсультна епілепсія (ПІЕ). Ранніми судомами вважалися ті, що виникли в межах перших 7 днів після інсульту, а пізніми — неспровоковані судоми, котрі з’явилися пізніше 7 діб. Судоми поділялися на парціальні (прості, складні і вторинно-генералізовані) та генералізовані.
Із 63 пацієнтів (3,4%) з ранніми судомами у 33,3% були прості парціальні напади, у 17,5% — складні парціальні судоми, в 11,1% — вторинно-генералізовані, а у 38,1% — генералізовані судоми. Аналіз показав, що вживання статинів у будь-який момент перебігу хвороби асоціювалося з меншою частотою ранніх судом порівняно з тим, коли їх застосовували тільки до інсульту. Крім того, наявність ПІЕ пов’язана з рідшим використанням статинів. Проте після врахування додаткових факторів виникли сумніви в достовірності цієї асоціації.
Механізми, за рахунок яких може реалізовуватися обговорювана дія статинів, вірогідно включають зниження глутаматергічної синаптичної передачі, зменшення обсягу інфаркту мозку завдяки протизапальній та антиоксидантній дії, пригніченню апоптозу нейронів і зниженню проникності гематоенцефалічного бар’єра та запалення мозкової тканини.
Ці результати потенційно мають дуже велике значення, оскільки відкривають можливості простої й ефективної профілактики в пацієнтів із досить високим ризиком розвитку епілепсії, однак слід розуміти: обмеженням цього дослідження була відсутність аналізу взаємозв’язку між вживанням статинів і різними типами судом, а також впливу типу й дози застосовуваних препаратів. Можливим напрямком подальших досліджень у цій галузі може стати поєднане використання статинів і антиконвульсантів для поліпшення контролю судом при фармакорезистентній ПІЕ.
Статини й агресія
У літературі згадувалося, що низький рівень холестерину може бути пов’язаний з агресією і насильницькою смертністю, зокрема із загибеллю людей від суїциду, вбивств і нещасних випадків. Більше того, спроби зниження рівня холестерину в тваринних моделях, наприклад, у мавп, призводили до агресивнішої поведінки особин. Також було задокументовано кілька постмаркетингових описів клінічних випадків появи агресії/дратівливості на тлі вживання статинів. Усе це стало приводом для проведення спеціального дослідження з вивчення впливу лікування статинами на рівень агресії, яке було проведено за фінансової підтримки Національного інституту серця, легенів і крові (NHLBI) і Націо-нального інституту здоров’я (NIH) США, а його результати опубліковано в журналі PLoS One 1 липня 2015 року.
Це дослідження показало, що чоловіки й жінки реагують на гіполіпідемічні препарати по-різному: у перших статини знижували агресію, особливо у відносно молодих вікових групах, а у жінок в постменопаузі — збільшували. При цьому і зростання агресії в жінок, і зниження її в чоловіків були найвираженішими і найстабільнішими в осіб з найнижчими її вихідними рівнями.
У пацієнтів літнього віку та жінок, які отримували статини, продемонстровано менш сприятливі результати, зокрема вищі рівні агресії, ніж в учасників групи плацебо. У молодих чоловіків, особливо при низьких вихідних рівнях агресії, її вираженість на тлі лікування статинами порівняно з групою плацебо знижувалася. Водночас в осіб, чий вихідний рівень агресії був розцінений як вищий, а також у чоловіків літнього віку асоціація між лікуванням статинами й агресією була менш вираженою.
Коментуючи отримані дані, провідний дослідник проекту, доктор Беатріс Голомб із Каліфорнійського університету в Сан-Дієго повідомила, що вона не вважає агресію частою проблемою під час лікування статинами, однак цей варіант впливу статинів на поведінку цілком реальний і може досягати в окремих пацієнтів вираженого ступеня. Крім того, вона закликала всіх практикуючих лікарів пам’ятати: у разі виникнення в дорослої людини безпричинних поведінкових проблем, яких не було раніше, завжди варто виключити медикаментозні впливи, оскільки дратівливість і агресія можуть бути побічними ефектами застосування багатьох препаратів. Варто зазначити, що таку причину цих станів усунути найлегше.
Злоякісні пухлини
Застосування статинів асоціюється з достовірним зниженням смертності від злоякісних новоутворень. До такого висновку дійшли автори двох незалежних досліджень, учасниками одного з яких були чоловіки, іншого — жінки. Обидві роботи були представлені у вигляді тез на щорічній конференції Американського товариства клінічної онкології (ASCO) у Чикаго.
Так, у жінок застосування статинів асоціювалося зі зниженням частоти смертей від різних видів пухлин на 22%, а від пухлин кісткової та сполучної тканини — на 55%. У дослідженні із включенням чоловіків аналізували застосування статинів і протидіабетичного препарату метформіну. Встановлено 40-відсоткове зниження смертності від раку простати, причому ефект був вираженіший у чоловіків з ожирінням або метаболічним синдромом. Щодо можливого механізму реалізації цього ефекту статинів дослідники висунули припущення: блокування утворення холестерину втручається в процеси росту клітин та метастазування, крім того, статини здатні зменшувати запальну відповідь.
Багатофакторний аналіз довів: лікування статинами не було взаємопов’язане із захворюваністю на злоякісні пухлини; також не виявлено асоціацій між смертністю від раку і вживанням цих препаратів у минулому.
Статини і вагітність
Коли препарати класу статинів тільки з’явилися на ринку, їх застосування під час вагітності було заборонено з огляду на результати досліджень на тваринах, які продемонстрували тератогенність високих доз цих засобів. Медики висловили побоювання, що це може порушувати біосинтез холестерину і його похідних у плода.
Але через зростаючу поширеність кардіоваскулярних факторів ризику, таких як ожиріння, цукровий діабет, дисліпідемія й артеріальна гіпертензія у жінок фертильного віку, у котрих все частіше виникають показання до застосування статинів, все більшої актуальності набуває питання безпечності їх призначення за можливості незапланованої вагітності. Крім того, останніми роками з’явилися доклінічні дані про можливу профілактичну дію статинів щодо розвитку прееклампсії (за рахунок їх плейотропних ефектів).
17 березня 2015 року в журналі BMJ були опубліковані результати великого когортного дослідження, присвяченого цій проблемі. Матеріали для дослідження були отримані з бази даних Medicaid Analytic eXtract, яка містить інформацію про осіб, котрі отримують медичну допомогу за програмою Medicaid — державною програмою медичного страхування для людей з низьким рівнем доходу в США. Нині Medicaid покриває приблизно 40% усіх пологів у США. Для аналізу були використані дані за 2000-2007 роки, при цьому ідентифікували жінок віком 12-55 років із завершеними вагітностями і їх живонароджених дітей. Застосування статинів під час вагітності встановлювалося за хоча б одним запитом про компенсацію вартості препарату у зв’язку з видачею його за рецептом у період від першого дня останньої менструації і до 90-го дня вагітності. У цілому вроджені аномалії встановили в 73 випадках (6,34%) вагітностей, під час яких жінки застосовували статини. Жодних ознак асоціації між вживанням препаратів у першому триместрі й аномаліями розвитку будь-яких органів виявлено не було. Зокрема, у немовлят, народжених жінками, що приймали статини, не було жодного випадку редукційних вад кінцівок або голопрозенцефалії, як передбачалося раніше. Результати були підтверджені за допомогою серії аналізів чутливості.
Автори дослідження дійшли висновку, що їм не вдалося виявити значної тератогенної дії в разі застосування статинів під час першого триместру вагітності.
Генетичний калькулятор
Генетична шкала ризику, заснована на 27 однонуклеотидних поліморфізмах, не тільки здатна виявити осіб із високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) і повторних подій, а й допомагає вирішити, хто з пацієнтів отримає найбільшу абсолютну і відносну вигоду з точки зору зниження ризику під час лікування статинами. У пацієнтів з високим ризиком за цією шкалою (мова йде і про первинну, і про вторинну профілактику) терапія статинами знижувала загрозу виникнення ІХС на 48%. Навпаки, в осіб із низьким або проміжним генетичним ризиком загроза клінічних подій знижувалася тільки на 13 і 29% відповідно. Це дослідження було виконане за підтримки Національного інституту здоров’я США (National Institutes of Health). Отримані дані цікаві і з тієї точки зору, що в попередніх дослідженнях статини демонстрували приблизно однакову ефективність у різноманітних клінічних підгрупах. Ймовірно, генетика може бути основою для принципово нової системи стратифікації ризику. Крім того, генетична шкала вірогідно корисніша для визначення пожиттевого ризику серцево-судинних захворювань, а не в найближчі 10 років, як це прийнято в сучасних калькуляторах ризику.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru
