Спорадичний рак яєчників: ймовірні патогенетичні варіанти

Щорічно у світі реєструється більше 225 тис. хворих на рак яєчників. Українська статистика — 15,5 на
100 тис. жінок. Рак яєчників (РЯ) посідає четверте місце в структурі захворюваності на рак жіночих статевих органів. Найвищий рівень захворюваності припадає на вікові групи 55­-59 та 65­-69 років — 35,4-36,6 на
100 тис. жіночого населення. У 13,8% жінок рак яєчників виявляється у задавненій стадії, а 22,3% дізнаються про нього на профілактичних оглядах. Спеціалізоване лікування отримують лише 82% пацієнток. Показник летальності до року при злоякісних новоутвореннях яєчника по Україні сягає 31,9%. Величезний клінічний досвід у лікуванні цього захворювання, сучасні досягнення генетики, молекулярної біології, ендокринології, ембріології сформували базу для аналізу ряду ключових моментів, що розкривають ймовірний патогенез епітеліального РЯ і дають можливість сформулювати новий алгоритм профілактики.

Покривний епітелій яєчників і постнатальні розростання

Як гістогенетичні попередники епітеліального РЯ слід розглядати два компоненти: покривний епітелій і постнатальні розростання. У дос­лідженні, присвяченому проблемі розростання покривного епітелію яєчника у жінок, вказується, що в нормальних умовах мезотелій втрачає здатність до інвагінування в яєчник і розташовується переважно поверхово. В іншій роботі зазначено, що «при запальних процесах, особливо в стадії загасання і фазі ексудації, покрив яєчника виявляє безсумнівні проліферативні здіб­ності». У наступних дослідженнях чітко позначено, що «в умовах запалення на поверхні яєчників часто доводиться бачити формування мезотелієм щілиноподібних порожнин і кіст, розташованих завжди назовні власної оболонки яєчників». Важливість цих досліджень насамперед у тому, що автори чітко позначили мезотелій як поверхневий епітелій яєчника й механізм продуктивних процесів, що формуються в ході запалення (проліферативна його фаза). Крім того, встановили, що саме він є основним проліферативним компонентом, бере участь у процесі запалення в зоні яєчника і, нарешті, відзначили важливий чинник — відсутність тенденції цього проліферативного процесу до занурювального розростання в тканину яєчника.

Механізм епітеліальних розростань у зоні придатків матки неод­наковий. Незначна частина їх є результатом якихось порушень у ході ембріогенезу, значна ж частина епітеліальних розростань формується в результаті хронічного запального процесу. Таким чином, у зоні яєчників формується епітеліальний пласт мезотеліального походження, клітинні елементи якого мають досить широкі плюрипотентні властивості стовбурової клітини. Тобто у відносно невеликій за площею зоні концентруються різноманітні клітинні популяції, здатні формувати одну епітеліальну морфологічну картину раку (з відомими її варіантами) з безліччю клінічних проявів і прогнозів.

Овуляція як чинник хронічного запалення

Багаторічні й численні епідеміологічні дослідження вказують, що на частоту РЯ істотно впливає ряд репродуктивних чинників: тривалість репродуктивного періоду, кількість доношених вагітностей і тривалість лактаційного періоду. У дослідженні A. Whittemore et al. заз­начено, що ризик РЯ знижується з кожною доношеною вагітністю на 13-19%. Ризик значною мірю збільшується, якщо має місце раннє (до 11 років) менархе і пізнє (після 52 років) настання менопаузи, а також пізня (після 35 років) перша вагітність. Загальноприйнятим чинником ризику є також безпліддя. Можна з певною достовірністю відзначити, що чинник овуляції, безсумнівно, несе в собі тінь ризику щодо РЯ через етап хронічного запалення. Наступним етапом необхідно встановити механізм: яким чином овуляція сприяє або індукує розвиток злоякісного процесу.

Хронічне запалення

На сьогодні виділяють чотири основ­ні ініційовані запаленням біологічні чинники, що опосередковують канцерогенез, або чотири основні механізми, за допомогою яких реалізується зв’язок між канцерогенезом і передуючим йому хронічним запаленням:
— підвищений загальний рівень мутагенності у вогнищі хронічного запалення;
— посилене (внаслідок запалення) утворення ключових сигнальних молекул — учасників прозапальних сигнальних каскадів;
— участь у канцерогенезі прозапального клітинного мікрооточення;
— формування пулу пухлинних стовбурових клітин у результаті порушення нормальних процесів тканинної репарації у вогнищах хронічного запалення.

Інтегруючи чинник запалення, котрий супроводжує кожну овуляцію, з цілим рядом молекулярно-біологічних і тканинних перебудов, можна з певною достовірністю описати ймовірну модель канцерогенезу при спорадичному РЯ. Сьогодні вже накопичилися численні факти, які вказують на те, що запалення і супутні йому зміни спонукають клітини поверхневого епітелію до генетичних ушкоджень і до злоякісної трансформації. Гіпотеза підтверд­жується зниженням ризику РЯ у жінок, які регулярно приймають нестероїдні протизапальні препарати. Головні «дійові особи», що підвищують загальний рівень мутагенності при хронічному запаленні, — це, безумовно, вільні радикали, високореактивні форми кисню та азоту, що утворюються макрофагами й іншими фагоцитами у вогнищах хронічного запалення. Крім того, що вільні радикали можуть прямо чи опосередковано вступати в реакцію з ДНК епітеліальних і стромальних клітин, а також спричиняти різні генетичні мутації та епігенетичні порушення її молекулярної структури, реактивні вільні радикали є первинними низькомолекулярними медіаторами імунної системи господаря.

Крім того, вони здатні порушувати структуру і функціональну активність білків (зокрема, найважливішого пухлинно-супресорного білка р53), а також індукувати перекисне окислення ліпідів.

Нова концепція профілактики

Ще раз позначимо ключові ланки, що формують патогенетичні етапи розвитку РЯ. Початковим, пусковим, моментом, безумовно, є овуляція і сполучена з нею травма поверхневого епітелію яєчника. У результаті багаторазових овуляторних травм поверхневого епітелію формується вогнище хронічного запалення з усіма можливими наслідками. Перехід хронічного запального процесу в нове якісне русло пов’язаний із включенням у проліферативний імпульс мутагенної стовбурової клітини. Слід сказати, що представлена схема патогенезу спорадичного РЯ не в змозі дати вичерпну відповідь щодо багатьох аспектів проблеми РЯ. Це лише спроба, спочатку максимально звузивши діапазон численних (генетичних, морфологічних, етнічних, соціально-біологічних, екзогенних та ін.) чинників, позначити основний кістяк подій, тим самим спробувавши визначити найперспективніші шляхи наукового пошуку та ймовірної профілактики РЯ. Адже саме профілактика з урахуванням представленої концепції може стати вирішальним чинником у боротьбі з цим захворюванням. У цьому сенсі найперспективнішими слід вважати два напрямки. При соціально-біологічному — необхідні серйозні соціально-економічні, освітні зусилля з боку, в першу чергу, держави; другий напрямок — лікарський — цілком лежить на плечах медичного співтовариства. За нього відповідальні акушери-гінекологи, які формують передумови повноцінного та безпечного реп­родуктивного здоров’я та активно використовують найсучасніші прийоми і знання, що забезпечують жінкам повноцінне материнство та безпечну старість.

Лев АШРАФЯН, професор, членкор РАМН, Заслужений лікар Російської Федерації, керівник лабораторії комбінованих методів лікування гінекологічних захворювань ФДУ «Російський науковий центр рентгенорадіології»