Підвищений інтерес до субклінічного гіпотиреозу викликаний тим, що його поширеність набагато вища, ніж маніфестної форми цього захворювання. Нині патологію, безумовно, можна вважати хворобою, а не лабораторним феноменом. Накопичені наукові дані з кожним роком розширюють показання до призначення замісної терапії таким хворим.
Що таке гіпотиреоз, що відомо про цю патологію?
Епідеміологія і етіологія СКГТ
Субклінічний гіпотиреоз (СКГТ) — це стан, що характеризується підвищеним рівнем тиреотропного гормону (ТТГ) і нормальним вмістом тиреоїдних гормонів (Т3 і Т4). Між тиреоїдними гормонами та ТТГ існує зворотний негативний зв’язок. І тут постає питання: як за нормального рівня тиреоїдних гормонів відбувається розгальмовування ТТГ і підвищується його вміст у крові? За даними S. Andersen et al., діапазон зміни індивідуального рівня Т4 вужчий, аніж у загальній популяції. Тому відхилення від індивідуальної норми, навіть якщо воно відбувається в межах референтних значень, проявляється вираженим підвищенням рівня ТТГ.
Поширеність СКГТ, за різними даними, становить 4-15%. У Вікгемському дослідженні (Велика Британія), у якому брали участь 2779 осіб, зафіксовано більшу поширеність і СКГТ, і маніфестного гіпотиреозу в жінок — 8% (у чоловіків — 3,5%). Згідно з результатами Колорадського дослідження (США), до якого було включено 25 686 пацієнтів, поширеність СКГТ без поділу за статтю становила 9,5%, а в іншому американському дослідженні (NHANES III) СКТГ виявили у 4,5% із 16 тис. обстежених.
Причиною СКГТ у більшості випадків є аутоімунний тиреоїдит. Однак можливі й інші фактори підвищення рівня ТТГ, причому в деяких хворих зміни мають зворотний характер, і відбувається повне відновлення функції щитоподібної залози. До таких чинників належать підгострий і безсимптомний тиреоїдит, період одужання після тяжких захворювань. Крім того, деякі лікарські препарати можуть змінювати функцію щитоподібної залози, спричиняючи розвиток субклінічного або маніфестного гіпотиреозу. До них належать препарати літію, що порушують секрецію тиреоїдних гормонів, і аміодарон, вплив якого на щитоподібну залозу є різноплановим, але СКГТ розвивається внаслідок лікарського тиреоїдиту.
Крім цього, у дослідженнях було показано, що на рівень ТТГ впливають вік хворого (понад 80 років), ожиріння і деякі стани, які порушують циркадний ритм (нічна робота, депресія, тривожний розлад). У дослідженні NHANES III медіана ТТГ для віку 20-29 років становила 1,26 (0,4-3,56) МО/л, що в основному відповідає прийнятим нормальним значенням, тоді як для віку ≥80 років — 1,9 (0,33-7,5) МО/л. Дані про взаємозв’язок рівня ТТГ й індексу маси тіла (ІМТ) суперечливі. Чіткої залежності маси тіла від рівня ТТГ не доведено. Рандомізовані дослідження щодо впливу замісної терапії левотироксином натрію на ІМТ не проводились. Але зворотна залежність рівня ТТГ від ІМТ доведена в багатьох дослідженнях. I. Janssen продемонстрував зниження вмісту ТТГ до нормальних показників у 87% хворих на СКГТ й ожиріння ІІІ ступеня після баріатричної операції. Подібний результат отримали Y. Abu-Ghanem et al., але тільки в пацієнтів з ожирінням і нормальною тиреоїдною функцією. У разі зменшення ІМТ після поздовжньої резекції шлунка з 42,4 до 32,5 кг/м2 спостерігали зниження рівня ТТГ у межах референсного інтервалу без зміни рівня вільного Т4.
Прогресування СКГТ у маніфестний гіпотиреоз
Оскільки СКГТ можна розглядати як початкову фазу маніфестного гіпотиреозу, цікавим є питання про швидкість зниження функції щитоподібної залози й прогресування СКГТ до маніфестного. У Вікгемському дослідженні встановлено, що швидкість такого прогресування залежить від наявності антитиреоїдних антитіл. За умови підвищеного рівня ТТГ, але нормального титру антитіл до тиреопероксидази (ТПО) маніфестний гіпотиреоз розвинувся у 33% випадків за 20 років спостереження. У разі поєднання підвищеного рівня ТТГ і високого титру антитіл до ТПО швидкість прогресування становила 4,5% на рік, і через 20 років спостереження маніфестний гіпотиреоз було діагностовано у 55% хворих. Крім наявності антитіл швидкість прогресування СКГТ у маніфестний залежить від вихідного рівня ТТГ під час первинного обстеження. Так, G. Huber показав: за початкового рівня ТТГ >12 МО/л понад 75% жінок протягом 10 років перейшли в групу маніфестного гіпотиреозу, тоді як у разі вихідного підвищення вмісту ТТГ до 6 МО/л рівень тиреоїдних гормонів зберігався в межах нормальних величин. Отже, підвищений титр антитиреоїдних антитіл і вихідний рівень ТТГ >10 МО/л є факторами ризику прискореного прогресування СКГТ у маніфестний гіпотиреоз.
Клінічні прояви СКГТ
Відповідно до назви, СКГТ не передбачає наявності клінічних симптомів у хворого. Однак, з огляду на неспецифічність і численність проявів гіпотиреозу, варто зазначити, що ті чи інші з них все-таки можна виявити. Якщо прийняти гіпотезу, що рівень ТТГ підвищується внаслідок зниження вмісту тиреоїдних гормонів до показника нижче «індивідуальної норми», то у хворих можуть бути симптоми гіпотиреозу. Але в такому випадку це не субклінічний, а виражений гіпотиреоз, критерії якого поки не вписуються в прийняті стандарти. Зокрема, у Колорадському дослідженні було встановлено, що такі симптоми, як сухість шкіри, стомлюваність, збільшення маси тіла, набряки обличчя, погана переносимість холоду, погіршення пам’яті, часто трапляються у пацієнтів із СКГТ. Тобто, з огляду на це, використання в назві захворювання терміну «субклінічний» не зовсім обґрунтоване. У зв’язку із цим W. M. Wiersinga запропонував виділяти І ступінь гіпотиреозу замість субклінічного. При СКГТ в молодих характерні симптоми легше віднести до проявів гіпотиреозу, аніж у пацієнтів літнього віку, у яких навіть вікові ознаки «симулюють» клініку гіпотиреозу (загальна слабкість, млявість, сухість шкіри тощо).
СКГТ і серцево-судинна система
Особливий інтерес викликає вплив СКГТ на розвиток і перебіг серцево-судинних захворювань (ССЗ). Результати окремих досліджень щодо впливу СКГТ на ліпідний профіль суперечливі. Однак метааналіз підтвердив зв’язок між рівнями ТТГ і холестерину, причому підвищення вмісту ТТГ супроводжується збільшенням кількості атерогенних фракцій ліпідів, що обумовлює розвиток і прогресування атеросклерозу. Призначення замісної терапії при СКГТ сприяє зниженню рівня ліпідів на 5-7%, що своєю чергою супроводжується зниженням ризику серцево-судинних подій на 15%.
Протягом останніх 10 років були опубліковані результати кількох досліджень, які продемонстрували асоціацію СКГТ і серцево-судинних подій, включаючи серцево-судинну смертність. У метааналізі N. Rodondi, що об’єднав дані понад 55 тис. хворих, виявлено кореляцію ризику ССЗ і смертності з рівнем ТТГ. Він підвищувався у хворих з рівнем ТТГ >7 МО/л. Причому за умови значення ТТГ 10-19,9 МО/л ризик розвитку ССЗ був збільшений в 1,89 разу, а ризик серцево-судинної смертності — в 1,58 разу. С. McQuade виявив залежність ризику серцево-судинних подій не тільки від ступеня підвищення ТТГ, а й від віку хворого. За даними його дослідження, у групі пацієнтів із СКГТ і маніфестним гіпотиреозом серцево-судинні події виникали статистично частіше, причому відмінності від групи контролю були виявлені тільки у хворих віком до 65 років. Таким чином, на цей момент накопичено досить багато доказів негативного впливу СКГТ на серцево-судинну систему і збільшення смертності від серцево-судинних подій у пацієнтів з підвищеним рівнем ТТГ. З іншого боку, недостатньо даних про позитивний вплив замісної терапії на смертність. S. Razvi в проспективному дослідженні виявив зниження ризику серцево-судинних подій у групі відносно молодих хворих із СКГТ після призначення такого лікування.
За допомогою інструментальних методів обстеження пацієнтів із СКГТ визначено взаємозв’язок підвищеного рівня ТТГ і діастолічної дисфункції, зменшення напруги лівого шлуночка в систолу, збільшення периферичного опору судин та ендотеліальної дисфункції. В інтервенційних дослідженнях було встановлено, що ці показники поліпшувалися після проведеного лікування. Але на сьогодні недостатньо даних, котрі підтверджують зворотний розвиток виявлених змін на тлі замісної терапії.
Оскільки при гіпофункції щитоподібної залози спостерігаються затримка рідини, порушення систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка, то закономірним є вивчення взаємозв’язку СКГТ і серцевої недостатності, хоча точні механізми її розвитку та прогресування на тлі СКГТ до кінця не з’ясовані. У великому когортному дослідженні було показано, що персистенція підвищеного рівня ТТГ асоціюється з високим ризиком розвитку серцевої недостатності протягом 3 років у групі хворих з факторами ризику ССЗ. Особливо високу загрозу прог-ресування серцевої недостатності та смертності від неї виявлено у пацієнтів із СКГТ віком понад 80 років з випадками госпіталізації з приводу серцевої недостатності в анамнезі. С. Rhee встановив збільшення частоти серцево-судинної смертності у хворих із СКГТ і серцевою недостатністю, тоді як за її відсутності відмінностей від групи з нормальною функцією щитоподібної залози не було.
СКГТ і когнітивна функція
Дані про вплив СКГТ на когнітивну функцію багато в чому суперечливі. Відносно виникнення депресії та зниження пам’яті негативний вплив виявлено тільки при маніфестному гіпотиреозі. Але в опублікованих у 2015 році G. Pasqualetti систематичному огляді й метааналізі показано збільшення ризику деменції в пацієнтів із СКГТ віком до 75 років. Під час аналізу 13 досліджень без виключення осіб старечого віку статистично значущих відмінностей отримано не було. Це підтверджує той факт, що вплив СКГТ на стан здоров’я і тривалість життя залежить від віку хворого, тому під час вироблення лікарської тактики його варто враховувати в першу чергу.
СКГТ і вагітність
Дисфункція щитоподібної залози впливає на фертильність жінки і перебіг вагітності. Гіпотиреоз спричиняє порушення процесу овуляції, знижує синтез прогестерону, що зменшує ймовірність настання вагітності. У зв’язку із цим дослідження рівня ТТГ входить у план обстеження жінок з безпліддям. Якщо вагітність все ж настала, то некомпенсований гіпотиреоз впливає на її перебіг і розвиток плода. Незважаючи на те, що при СКГТ не відбувається вираженого зниження тиреоїдної функції, у дослідженнях доведено патологічний вплив СКГТ на перебіг вагітності. У жінок із СКГТ підвищений ризик внутрішньоутробної загибелі плода — OR 1,26, передчасних пологів — OR 1,96, інших ускладнень (еклампсії, гестаційного цукрового діабету) — OR 1,69. Віддалені психоневрологічні наслідки для дитини, що розвивалася в умовах підвищеного рівня ТТГ у матері, були продемонстровані J. E. Haddow в 1999 році. Він спостерігав у таких дітей зниження IQ на 7 балів порівняно з групою контролю. Дослідження J. H. Lazarus в 2012 році не виявили позитивного впливу компенсації субклінічного гіпотиреозу, діагностованого з використанням нових нормативів ТТГ для вагітних, на психоневрологічний розвиток дітей віком 3 роки. IQ дітей у групі з компенсацією субклінічного гіпотиреозу не відрізнявся від такого в малюків, що не одержували лікування (99,2 і 100 балів, р=0,04). Також не було виявлено відмінностей за кількістю дітей з IQ менше 85 балів у досліджуваній і контрольній групах. З урахуванням негативного впливу СКГТ на перебіг вагітності та формування центральної нервової системи плода показане негайне призначення замісної терапії всім вагітним з підвищеним рівнем ТТГ понад триместрспецифічну норму.
Вибір тактики ведення хворих із СКГТ
Оскільки в деяких випадках СКГТ є зворотним станом, необхідно впевнитися в стійкості виявлених лабораторних змін. У зв’язку із цим з діагнозом і подальшою тактикою визначаються після повторного дослідження рівнів тиреоїдних гормонів. Після підтвердження діагнозу СКГТ лікар у кожному конкретному випадку повинен прийняти рішення про спостереження або лікування хворого. Абсолютним показанням до лікування є вагітність або її планування. Причому в разі планування вагітності цільовим рівнем ТТГ слугуватиме нормальний діапазон вмісту ТТГ для I триместру вагітності. Необхідно пам’ятати, що під час вагітності верхня межа нормального рівня ТТГ нижча, ніж у загальній популяції. Тому лікуванню підлягають й ті жінки, у яких поза вагітністю рівень ТТГ відповідав нормальним значенням. Наприклад, вміст ТТГ 3,5 МО/л є нормальним для жінки поза вагітністю, але розцінюється як СКГТ в I і II триместрах. У разі СКГТ (з урахуванням особливих норм ТТГ для вагітних) замісна доза левотироксину натрію («Еутироксу») може бути меншою, ніж при маніфестному гіпотиреозі, і становити 1,2 мкг на 1 кг маси тіла. Однак, якщо рівень ТТГ >10 МО/л, то стан розцінюють як маніфестний гіпотиреоз навіть за нормального вмісту вільного Т4 і призначають повну замісну дозу левотироксину натрію, виходячи з 2,3 мкг на 1 кг маси тіла.
У решті популяції питання про лікування СКГТ вирішується індивідуально. Передусім потрібно враховувати вік хворого. У пацієнтів літнього та старечого віку варто дотримуватися вичікувальної тактики, оскільки немає даних, які доводять позитивний вплив замісної терапії на тривалість життя в цієї категорії осіб. Тільки у хворих з рівнем ТТГ >10 МО/л у поєднанні із серцевою недостатністю може бути розглянуто питання про призначення терапії з метою зниження ризику повторних госпіталізацій з приводу серцевої недостатності та зменшення смертності від неї.
У хворих середнього та молодого віку лікар повинен оцінити наявність типових для гіпотиреозу скарг, підвищеного титру антитиреоїдних антитіл, факторів ризику ССЗ і вихідний рівень ТТГ. За наявності скарг, з огляду на їх неспецифічність, можна провести пробне лікування левотироксином натрію протягом 3 місяців для оцінки їх зв’язку з підвищеним вмістом ТТГ. Якщо після його нормалізації симптоми зберігаються, то необхідно шукати інші причини їх виникнення. Але в частини хворих (близько 30%) клінічні прояви на тлі замісної терапії зникають. У разі виявлення факторів ризику ССЗ, високого титру антитиреоїдних антитіл і підвищення рівня ТТГ >10-12 МО/л лікування має бути постійним з можливою зміною дози в міру прогресивного зниження власної функції щитоподібної залози. Доза замісної терапії левотироксином натрію розраховується, виходячи з 1,6 мкг на 1 кг маси тіла. Для оцінки ефективності лікування визначають рівень ТТГ, який повинен бути в межах нормальних величин. У більшості випадків терапію починають з призначення повної розрахованої дози левотироксину натрію, за винятком хворих на ішемічну хворобу серця, для яких безпечним буде поступове збільшення дози з 25 мкг на добу.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru
