У 2016 році розпочався черговий перегляд клінічних настанов із серцевої недостатності, у результаті чого були прийняті оновлені рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC) з діагностики та лікування гострої і хронічної серцевої недостатності (ХСН). Вони сфокусували увагу кардіологів і фахівців суміжних спеціальностей як на самій проблемі, так і на нових підходах до ведення цього контингенту хворих.
Голова робочої групи зі створення рекомендацій професор Пітер Поніковськи у прес-релізі, присвяченому виходу рекомендацій, наголосив, що серцева недостатність (СН) — захворювання, яке піддається профілактиці та лікуванню, а впровадження рекомендацій у клінічну практику дасть пацієнтам шанси на позитивний результат.
Хронічна серцева недостатність — надзвичайно поширений стан серед людей, які досягли 50-річного віку. Так, в осіб віком 55 років ризик розвитку СН протягом решти життя становить 33% у чоловіків і 28% у жінок. При цьому впродовж 1 року вмирають 17% госпіталізованих і 7% стабільних (амбулаторних) пацієнтів із СН.
Існує певний парадокс щодо статистичної інформації про серцево-судинні захворювання (ССЗ) та їх ускладнення, зокрема ХСН. З одного боку, лікарі мають у своєму розпорядженні потужну доказову базу ефективності застосування інноваційних препаратів і способів лікування хвороб системи кровообігу, які дають змогу, за даними різних досліджень, значно та достовірно знизити ризик ССЗ і смерті внаслідок кардіологічних подій, а з іншого — саме серцево-судинна патологія має вагому частку в загальній структурі причин смертності населення країн пострадянського простору.
Формулюючи вимоги до раціонального ведення хворих, спеціалісти традиційно наголошують на необхідності патогенетично обґрунтованої терапії. Відповідно, доцільність тієї чи іншої схеми лікування зумовлена доведеною можливістю впливу її компонентів на провідні патогенетичні ланки ССЗ.
Патогенез хронічної серцевої недостатності
Про ХСН, причини і механізми її розвитку до сьогодні написано так багато, що важко сказати щось нове. Провідною ланкою патогенезу ХСН є підвищена активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) на тлі порушення нейрогенної регуляції кардіогемодинаміки з боку симпатоадреналової системи.
Хронічна гіперпродукція нирками і наднирковими залозами біологічно активних речовин одночасно із впливом на серцево-судинну систему інших зовнішніх і внутрішніх несприятливих чинників призводить до розвитку і прогресування артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічної хвороби серця (ІХС) та їх ускладнень (таких як інфаркт міокарда (ІМ), патологічне ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ), його систолічна і/або діастолічна дисфункція) і врешті-решт — до ХСН.
Продуктом РААС є альдостерон, чиї тканинні й гемодинамічні ефекти були спочатку недооцінені, оскільки через приналежність альдостерону до мінералокортикоїдів, що синтезуються в кірковому шарі надниркових залоз, основні механізми його дії асоціювали з регуляцією рівнів К+ і Na+ з метою підтримки гомеостазу рідини й електролітів в організмі. Тим часом альдостерон ідеально відповідає класичному визначенню гормонів, котрі, як відомо, у мізерно малих кількостях чинять найпотужніші фізіологічні або залежно від ситуації патофізіологічні ефекти. Як і будь-який інший гормон, у фізіологічних концентраціях альдостерон бере участь у реалізації базисних засад регулювання різноманітних функцій організму. Основним місцем його продукції є клубочкова ділянка кіркового шару надниркових залоз, водночас у менших кількостях альдостерон синтезується й іншими клітинами організму епітеліального та неепітеліального походження, розташованими у структурах головного мозку, міокарді, ендотелії судин тощо. В умовах же гіперактивації РААС відбувається стійке підвищення концентрації альдостерону, утворення і виділення якого регулює ангіотензин II. Збільшення рівня альдостерону своєю чергою обумовлює формування низки патологічних змін у серцево-судинній системі, які умовно можна розділити на гемодинамічні та структурні.
До гемодинамічних змін належать збільшення об’єму внутрішньосудинної рідини, спричинене посиленою реабсорбцією натрію, підвищення рівня артеріального тиску (АТ), дисфункція ендотелію, зниження варіабельності серцевого ритму, потенціювання вазоконстрикторних ефектів ангіотензину II. Крім того, зниження рівня таких електролітів, як калій і магній, підвищує ймовірність розвитку аритмій.
Структурні порушення проявляються фіброзом міокарда, зниженням змісту кардіоміоцитів, збільшенням генного матриксу, що призводить до гіпертрофії та ремоделювання ЛШ. Альдостерон також активує симпатичний відділ вегетативної нервової системи і стимулює реакції вільнорадикального окислення, що супроводжуються апоптозом.
Ефекти будь-якого гормону реалізуються в разі взаємодії його з відповідними рецепторами клітин-мішеней, до яких він підходить, як ключ до замка. Головними мішенями альдостерону є дистальні звивисті канальці та збірні трубочки кіркової речовини нирок, де відбувається посилення реабсорбції натрію і секреції калію. Однак мінералокортикоїдні рецептори містяться і в інших структурах організму: серці, ендотелії і гладеньких клітинах судин. Це пояснює зазначені вище негативні кардіоваскулярні ефекти надлишкової продукції альдостерону.
Раціональна терапія ХСН — антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів
Отже, застосування в клінічній практиці принципів раціональної терапії ХСН передбачає забезпечення блокади надлишкової активації РААС. Для нівелювання ефектів ангіотензину II успішно використовують інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (іАПФ) або блокатори рецепторів до ангіотензину II (БРА), однак їх застосування за механізмом зворотного зв’язку нерідко спричиняє підвищення синтезу реніну і ангіотензину I, що обумовлює необхідність додавання до схеми β-адреноблокаторів (БАБ). Подібна схема лікування дає змогу достовірно покращувати не тільки клінічний перебіг захворювання, а і прогноз хворих із ХСН. Проте вона не позбавлена певних недоліків. За тривалого застосування класичних інгібіторів ААС (іАПФ, БРА) може розвиватися феномен «вислизання блокади синтезу альдостерону».
Логічно припустити, що одним із способів вирішення проблеми може бути використання антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) у комплексній терапії хворих із ХСН, тим більше, що вивчення можливостей блокади ефектів альдостерону вважають одним з перспективних напрямків сучасної медицини, з розвитком якого пов’язують надії на поліпшення результатів лікування пацієнтів із різними захворюваннями.
Першим впровадженим у клінічну практику препаратом цього класу виявився спіронолактон, неселективний конкурентний АМР, подібний за структурою до прогестерону. Цей препарат із середини ХХ ст. доволі успішно застосовують у клінічній практиці як діуретик для терапії набрякового синдрому різного генезу та АГ. Однак у традиційних для того часу високих дозах спіронолактон не рекомендований для комбінування з іАПФ у хворих із ХСН через високий ризик небажаних явищ. Водночас згаданий вище «ефект вислизання» на тлі стандартних інгібіторів вимагав пошуку додаткових можливостей для повнішої нейрогуморальної блокади РААС в умовах тривалого лікування ХСН.
Одними з вирішальних аргументів, що дали змогу обґрунтувати доцільність застосування спіронолактону в низьких дозах (25-50 мг на добу) у комплексній терапії ХСН, стали результати багатоцент-рового плацебо-контрольованого дослідження RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), що включало 1663 хворих і тривало 2 роки. У ньому були отримані переконливі докази позитивного впливу спіронолактону на перебіг тяжкої СН. Додавання спіронолактону в середній дозі (близько 25 мг на добу) до стандартної терапії ХСН у хворих із тяжкою СН (III-IV ФК за NYHA) і вираженою систолічною дисфункцією ЛШ знижувало ризик тяжких ускладнень і збільшувало виживаність пацієнтів. Так, у групі спіронолактону порівняно з групою плацебо (стандартна терапія) було досягнуто достовірного зниження загальної смертності на 30% і зменшення кількості повторних госпіталізацій на 35%.
Під час аналізу вторинних кінцевих точок виявилося, що в групі лікування АМР ризик смерті внаслідок серцевих причин і прогресування ХСН знижувався на 31 і 36% відповідно, а ризик раптової смерті — на 29%. Незважаючи на досить обнадійливі результати дослідження RALES, застосування спіронолактону навіть у мінімальних дозах супроводжувалося розвитком низки побічних ефектів, зокрема гінекомастії. Побічні ефекти цього представника класу АМР не є несподіванкою, оскільки спіронолактон як неселективний інгібітор мінералокортикоїдних рецепторів одночасно діє і як антагоніст андрогенового рецептора, і як агоніст прогестеронових рецепторів. Подібний вплив спіронолактону на стероїдні рецептори зумовлює високу ймовірність розвитку порушень менструального циклу в жінок, гінекомастії у чоловіків, гірсутизму і зниження лібідо. Логічно припустити, що досягти зниження частоти побічних ефектів за збереження високої ефективності терапії у хворих із ХСН можна за рахунок збільшення селективності антагоністів альдостерону відносно мінералокортикоїдних рецепторів.
Можливості використання еплеренону при ХСН
До класу АМР окрім спіронолактону належать еплеренон і канренон. Оскільки останній сьогодні доступний тільки в Європі, основним «конкурентом» спіронолактону є еплеренон. Для оптимізації тактики ведення хворих із ХСН потрібне розуміння, вибір якого АМР буде найраціональнішим для реалізації основної мети такої терапії, використання в різних клінічних ситуаціях, а також мінімізації побічних ефектів. Обговорюючи перспективи застосування еплеренону в пацієнтів із ХСН, не можна не згадати два дослідження, які озброїли кардіологів потужною доказовою базою.
Міжнародне подвійное сліпе плацебо-контрольоване дослідження РСІ EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) включало 6642 хворих із систолічною дисфункцією ЛШ (фракція викиду ЛШ менше 40%) в ранні терміни після перенесеного ІМ. У двох групах порівняння — групі еплеренону і групі плацебо — оцінювали ефективність терапії за показниками загальної смертності та комбінованими показниками смертності від ускладнень ССЗ і частоти першої госпіталізації з приводу таких ускладнень. На тлі лікування в групі еплеренону спостерігали зниження загальної смертності на 15% переважно за рахунок зменшення серцево-судинної смертності, а комбінований показник — ризик серцево-судинної смерті/госпіталізації з приводу ускладнень ССЗ — знизився на 13%.
Принципово важливим є той факт, що еплеренон, застосовуваний у низьких дозах, демонстрував сприятливі ефекти навіть у ранні терміни після перенесеного ІМ. У літературі обговорюються можливі механізми кардіопротекції, опосередковані еплереноном, у хворих на ІМ із дисфункцією ЛШ і ознаками ХСН. Ґрунтуючись на результатах низки досліджень, можна припустити, що ці механізми пов’язані зі здатністю еплеренону сповільнювати раннє електричне та структурне ремоделювання ЛШ і запобігати реактивному фіброзу в ділянках, віддалених від зони ІМ.
Через 8 років після завершення EPHESUS кардіологи отримали інформацію про результати іншого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження ефективності еплеренону — EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure). У ньому брали участь 2737 хворих із систолічною дисфункцією ЛШ і ХСН. Так само, як і в попередньому дослідженні, були сформовані 2 групи пацієнтів: група плацебо (стандартна схема лікування) і група, що отримувала еплеренон і стандартну терапію. Доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на добу. Через 4 тижні терапії дозу препарату, як правило, підвищували до 50 мг 1 раз на добу. Протягом усього дослідження здійснювали динамічний моніторинг рівня калію у сироватці крові. Тривалість спостереження становила 21 місяць.
Первинна кінцева точка ефективності в дослідженні EMPHASIS-HF була комбінованою і включала кардіоваскулярну смерть і госпіталізацію з приводу ХСН. У якості вторинних кінцевих точок розглядали загальну смертність і госпіталізації з приводу ХСН. Результати EMPHASIS-HF переконливо продемонстрували, що додавання еплеренону до базової терапії ХСН достовірно зменшувало кількість смертей унаслідок ССЗ і госпіталізацій з приводу СН на 37%, знижувало загальну смертність на 24%, частоту госпіталізацій — на 23%, частоту госпіталізацій з приводу СН — на 42%. У зв’язку з очевидною перевагою еплеренону порівняно з плацебо дослідження було достроково завершено.
Отже, є всі підстави вважати, що патогенетично обґрунтована із сучасних позицій терапія ХСН із включенням АМР до схеми лікування дасть змогу істотно поліпшити прогноз і знизити частоту серцево-судинних ускладнень та смертності.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за матеріалами rmj.ru
