Протягом останніх місяців у наш повсякденний лексикон увійшли нові словосполучення: цитокіновий шторм, «божевільне запалення», гіперцитокінемія. А нещодавно з’явилася інформація про загрози брадикінінового шторму у хворих на COVID-19. Чому виникають небезпечні для життя «буремні» явища в організмі, чи можна їх передбачити і запобігти?
Про все це говоримо з кандидатом медичних наук, доцентом, завідувачем лабораторії імунології та молекулярної біології Інституту експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О. О. Богомольця МОЗ України, лікарем-імунологом Дмитром Мальцевим.
Роль цитокінової системи в організмі
Дмитро МАЛЬЦЕВ, кандидат медичних наук, доцент, завідувач лабораторії імунології та молекулярної біології Інституту експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О. О. Богомольця МОЗ України, лікар-імунологЦитокіни – низькомолекулярні білки активованих клітин імунної системи, які відповідають за міжклітинну взаємодію. По суті це медіатори, які виділяються під час імунної відповіді на патогени. За функціональним призначенням їх можна розділити на прозапальні, тобто ті, які посилюють запальну реакцію, наприклад, інтерлейкін 1бета, фактор некрозу пухлини альфа. А також антизапальні, які пригнічують запалення, скажімо, інтерлейкін 10. Баланс прозапальних і антизапальних цитокінів визначає характерний етапний перебіг запалення. На першому етапі починають переважати прозапальні цитокіни. Далі розвиток запалення, за яким наступає пік або криза запального процесу, – у цей час концентрація прозапальних цитокінів найвища і прояви запалення теж найсильнішы: людина відчуває прояви інтоксикації, піднімається температура тіла. Після цього починається процес одужання, коли переважають антизапальні цитокіни – інтерлейкін 10, інтерлейкін 13. Вони сприяють завершенню запалення і реконвалесценції.
Особливості гіперзапальної реакції при COVID-19
Однак виникають ситуації, коли у цій системі відбувається дисбаланс, причиною якого можуть бути як ендогенні (внутрішні), так і екзогенні (зовнішні) чинники. У випадку з COVID-19 мова йде про ендогенні фактори (стан організму на момент інфікування). Тобто при наявності порушень у регулюючій ланці, яка пригнічує запалення, людина може давати гіперергічні, аномально посилені, надлишкові реакції. навіть на звичайні інфекційні збудники або антигенні стимули. Але це лише одна з причин, чому деякі люди більш схильні до гіперзапальних реакцій.
Річ у тім, что коронавірусна інфекція сама по собі має здатність індукувати дуже сильне запалення. З чим пов’язана така реакція? Насамперед з особливою вірулентністю цього вірусу, який здатен спровокувати гіперзбудження клітин імунної системи, в результаті вони починають виділяти надлишкову кількість прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін 6, інтерлейкін 1, інтерлейкін 8, інтерлейкін 2, фактор некрозу пухлини альфа. Це ціла група цитокінів, про який іноді говорять цитокіновий коктейль, або цитокінова композиція. Вони викликають запальну реакцію у легенях, оскільки інфікування коронавірусом аерозольне і вірус потрапляє спочатку у верхні, а потім у нижні дихальні шляхи. Далі у сполучній тканині легень – інтерстиції, яка пронизана великою кількістю судин, – накопичується величезна кількість лімфоцитів, формується лімфоцитарна інфільтрація легень або інтерстиційне ураження. При проведенні КТ лікарі бачать у цьому випадку на знімкові так званий ефект матового скла, що є типовою картиною інтерстиційної пневмонії.
Внаслідок інтерстиційного запалення, яке пов’язане з накопиченням лімфоцитів і виділенням цитокінів, формується набряк інтерстицію, затримується кровообіг, у капілярах формуються сприятливі умови для тромбоутворення. У результаті зменшується здатність легень насичувати кров киснем, в організмі розвивається гіпоксія, виникає загроза розвитку респіраторного дистрес-синдрому – гострого порушення роботи легень, яке характеризується дихальною недостатністю.
Крім того, коронавірусна інфекція погіршує ще й здатність еритроцитів переносити кисень, і в цьому її відмінність від грипу, який не чинить подібного негативного впливу. І це ще збільшує дефіцит кисню і ускладнює перебіг хвороби. Ось чому пацієнти потребують кисневої підтримки, а деякі й штучної вентиляції легень.
Невикористані можливості: вимірювання рівня цитокінів у крові
Цитокіновий шторм – це не суто теоретичний патогенетичний феномен, а практичний елемент, тому у нас є невикористані можливості щодо прогнозування розвитку гіперреакції. З допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) можна достатньо точно виміряти концентрацію будь-якого цитокіну у різних середовищах – чи то у бронхоальвеолярному лаважі, чи то у сироватці крові. І отримати досить швидкий результат вже через шість годин.
Якщо такий процес зробити рутинним і адаптувати до клінічних потреб, це дало б змогу швидко спрогнозувати ймовірний розвиток цитокінового шторму і діяти на випередження, попереджаючи складні випадки і навіть контролюючи ефективність лікування. Але проведення такого скринінгу потребує закупки тестів, реактивів, підготовки спеціалістів. На жаль, популяційно проводити подібні обстеження наразі немає можливості. Для нашого бюджету ця стаття видатків надто дорога. Втім, навіть якщо проводити таку діагностику локально, точково, це вже дасть позитивний результат і зменшить летальність.
Особливі пацієнти: хто у групі ризику
Чи можна передбачити ще до здачі аналізів, яка людина більше схильна до розвитку цитокінового шторму? Такий прогноз можна було б зробити досить точно, якби лікарі знали наперед імунний статус пацієнта. Частково його можна оцінити по клінічним даним.
Наприклад, пацієнт часто хворів отитами, синуситами, ангінами, паралельно у нього діагностовано атопічний алергічний дерматит і аутоімунний тиреоїдит чи вітиліго. Тобто часті запальні процеси, алергічні прояви і аутоімунні реакції – тріада, яка клінічно вказує на те, що людина імуноскомпроментована. Зібравши такий анамнез, можна зробити припущення щодо більш високого ризику розвитку цитокінового шторму.
Брадикініновий шторм: чим він небезпечний
При COVID‑19 організм може атакувати не один лише цитокіновий шторм. Виявилося, що до нього інколи приєднується ще один – брадикініновий. Цитокіновий і брадикініновий шторми – це етапи патологічного процесу. Як все відбувається? Кінін-калікреїнова система, яка пов’язана з виділенням брадикінінів, потрібна для лікування травм контактного пошкодження. Тобто, якщо цитокіни виробляються на антигенний стимул, на потрапляння мікробу, чужорідного матеріалу, то кінін-калікреїнова система реагує на механічне пошкодження. Респіраторний дистрес-синдром – це і є травма, яка розвивається через запалення. Спочатку розвивається запалення, як реакція на вірус, що потрапив у легеневу тканину, потім можуть виникати тромбози, некрози, інфільтрати в легенях. Всі ці пошкодження призводять до активації кінін-калікреїнової системи, що сприяє утворенню набряку легень, значно погіршує стан хворого, ускладнює перебіг хвороби і збільшує летальність. Передбачити розвиток цього стану можна за сироватковими концентраціями кінінів, але така лабораторна діагностика наразі використовується більше у наукових дослідженнях, ніж у клінічній практиці.
Особливості терапії: перспективні напрямки
Враховуючи всі особливості цитокінового і брадикінінового шторму, наразі апробуються специфічні методи лікування коронавірусної інфекції, які спрямовані не на придушення репродукції вірусу , а на зупинку гіперцитокінемії, пригнічення інтенсивності запальної реакції. Адже вбиває не сам вірус, а гіперзапальне, гіперреактивне ускладнення у легенях, яке викликає повну дизрегуляцію у організмі.
Наприклад, застосування препарату тоцилізумаб (моноклонального антитліа до прозапального цитокіну інтерлейкіну 6) значно покращує прогноз пацієнтів із середньою або тяжкою формою пневмонії, викликаною коронавірусною інфекцією. До його складу входять моноклональні антитіла, які блокують один із провідних прозапальних цитокінів інтерлейкін 6, від нього залежить синтез інших прозапальних цитокінів. Інтерлейкін 6 – один із важливих чинників, що провокують лімфоцитарну інфільтрацію у легенях, запалення, судинну реакцію і респіраторний дистрес-синдром. Відтак, коронавірусна інфекція у дихальних органах зберігається, але у легенях не формується респіраторний дистрес-синдром, нема загрози розвитку гострої дихальної недостатності, пацієнт не потребує кисневої підтримки. Таким чином, препарат пригнічує інтенсивність запалення і демонструє органопротекторний ефект у разі гіперреактивної відповіді на вірус. Наразі тривають дослідження, які мають дати відповідь, чи можна використовувати тоцилізумаб рутинно при важких формах ковіду, коли відбувається гостре інтенсивне запалення у легенях.
Ще один перспективний варіант терапії лікування гіперцитокінемії – внутрішньовенне введення імуноглобуліну у дозі 2 грами на кілограм маси тіла. Принцип дії імуноглобулінів полягає у тому, що антитіла загального пулу виловлюють у організмі молекули ключових прозапальних цитокінів, зв’язують та інактивують їх. Така тактика пригнічує надлишкову імунну відповідь і надмірне запалення, вгамовує цитокіновий шторм. Зараз ініційовано низку досліджень, у тому числі і в Україні, які дали досить обнадійливі попередні результати щодо застосування в/в імуноглобуліну для лікування важких форм ковідних пневмоній.
Антоніна ЛІВАНДОВСЬКА, «ВЗ»
