Остеопороз донедавна розглядався винятково як жіноча проблема в період менопаузи. Сьогодні ж він посідає 4-е місце у загальній структурі смертності після серцево-судинних, онкологічних захворювань і цукрового діабету 2-го типу. Дослідження свідчать: у лікарів відсутня настороженість щодо остеопорозу, особливо коли мова йде про лікування «чоловічих» хвороб.
Сучасна епідеміологія остеопорозу
Згідно з результатами Норвезького великомасштабного популяційного дослідження NOREPOS, у якому проведено майже 85 тис. вимірювань мінеральної щільності кісток (МЩК) і проаналізовано 140 тис. випадків перелому стегнової кістки, кожну годину в цій країні відбувається новий перелом шийки стегна, близько 25% хворих помирають протягом 1 року після травми, у понад 12% осіб виникає повторний перелом впродовж 10 років після першого, і при цьому тільки 16% пацієнтів вживають препарати для лікування остеопорозу протягом 1 року після несприятливої події. Частота остеопорозу в Німеччині в осіб віком понад 50 років становить не менше 14%: на нього страждають близько 24% жінок і 6% чоловіків цього віку. У країнах пострадянського простору ситуація, закономірно, гірша. Наприклад, у Російській Федерації, за офіційними даними Російської асоціації з остеопорозу, у групі ризику перебувають 24% населення країни. При цьому близько 14 млн осіб уже страждають на це небезпечне захворювання. Кожні 5 хвилин у Росії відбувається перелом проксимального відділу стегна, а це понад 100 тис. переломів щорічно. Летальність протягом першого року після перелому шийки стегнової кістки сягає 90%.
Особливо погано остеопороз виявляється в популяції чоловіків, зокрема через досі існуюче неправильне усвідомлення остеопорозу як винятково жіночої проблеми. Унаслідок цього довгі роки хвороба перебігає латентно, а найстрашнішим проявом «мовчазного» остеопорозу є остеопоротичні переломи шийки стегна, хребта, передпліччя, пов’язані з крихкістю кісткової тканини. Ці переломи небезпечніші, ніж у жінок, оскільки супроводжуються вдвічі вищою смертністю і виникають у середньому на 7 років раніше, тобто у відносно працездатному віці.
У рамках європейських програм з вивчення остеопорозу (EVOS і EPOS) були зібрані такі відомості: у жінок частота остеопорозу поперекового відділу хребта становить 33,8%, шийки стегна — 43,3%; у чоловіків — 26,9 і 44,1% відповідно. Ці сучасні епідеміологічні дані наочно свідчать про те, що в багатьох країнах наявна мовчазна пандемія остеопорозу.
Клінічна ендокринологія кісткової тканини в чоловіків
Згідно із загальноприйнятою точкою зору найкритичнішими гормонами кісткового метаболізму в представників обох статей є естрогени. Цим фактом традиційно пояснюється переважання серед хворих на остеопороз жінок, оскільки естрогени — їх основні статеві гормони. Саме тому остеопороз розвивається в період постменопаузи — при віковому дефіциті статевих гормонів, коли ймовірність настання перелому в пацієнток віком понад 50 років сягає 53%. Однак і в чоловіків естрогени є ключовими гормонами кісткового метаболізму, хоча його гормональна регуляція в них має характерні особливості, пов’язані з джерелами та механізмами їх синтезу в чоловічому організмі. Відомо, що в дорослих чоловіків рівень естрадіолу вираженіше корелює зі щільністю і втратою кісткової тканини, аніж рівень тестостерону. Про це свідчать результати дослідження із включенням молодих чоловіків з резистентністю до естрогенів або дефіцитом ароматази. Більше того, рівень і естрогенів, і андрогенів асоціюється з ризиком переломів у чоловіків літнього віку. Рівень естрадіолу у крові є предиктором переломів незалежно від рівня тестостерону. У чоловіків він може впливати на андрогенові рецептори, які у великій кількості містяться в клітинах кісткової тканини. Такий «місцевий» тестостерон згодом зазнає ароматизації безпосередньо в кістковій тканини, багатій на фермент ароматазу. Так у кістці утворюється «місцевий» естрадіол, що впливає на естрогенові рецептори остеобластів і остеокластів. Однак переважна більшість чоловічих естрогенів (близько 80%), що чинять вплив на кістковий метаболізм, утворюється із тестостерону поза кістковою тканиною — у результаті ароматизації в периферичних органах і тканинах (печінці, шкірі, жировій тканині). Таким чином, незважаючи на те, що виражений остеомодулюючий ефект у чоловіків, як і у жінок, дають естрогени, у представників сильної статі вони утворюються безпосередньо з тестостерону. Тому для здоров’я кісткової тканини в чоловіків вкрай важливий нормальний рівень ендогенного тестостерону.
Недостатність тестостерону в чоловіків може призводити до дефіциту ендогенних естрогенів і розвитку остеопенії та остеопорозу. Дані літератури свідчать: частота остеопенії, остеопорозу та переломів збільшується в чоловіків молодого і літнього віку з гіпогонадизмом. Парадоксально, але факт: поширеність остеопорозу в популяції до 40 років у чоловіків дещо вища, ніж у жінок. Основна частка представників сильної статі з остеопорозом в цьому віці — особи з вродженим дефіцитом тестостерону. Зокрема найчастішою причиною цього захворювання і пов’язаних із ним патологічних переломів у чоловіків віком до 30 років є синдром Клайнфельтера. Виявлення таких станів, а тим більше гормональна корекція в клінічній практиці — рідкісний феномен. У міру старіння чоловіків дефіцит тестостерону посилюється, тому в літньому віці частота випадків остеопорозу у них і у жінок майже зрівнюється. Проте наслідки для сильної статі здебільшого тяжчі: зниження рівня тестостерону виявляється приблизно у 30% чоловіків літнього віку з переломами хребта і майже у 50% — з переломами шийки стегна, серед яких загальна летальність протягом першого року після перелому становить 30-50%, тоді як у жінок — близько 20%.
У нещодавніх метааналізах дефіцит тестостерону (гіпогонадизм) у чоловіків був ідентифікований як розлад, достовірно асоційований із вторинним остеопорозом. В останньому керівництві з остеопорозу Європейського ендокринологічного товариства (EES) пропонується проводити вимірювання рівня загального тестостерону в усіх чоловіків, обстежуваних з приводу остеопорозу, або під час призначення їм лікування біологічно активними речовинами. Згідно з останнім керівництвом по чоловічому гіпогонадизму Міжнародного товариства з вивчення питань старіння чоловіків (ISSAM) у старшому віці низький рівень тестостерону асоціюється з підвищеним ризиком падінь. Терапія тестостероном чинить сприятливу дію на м’язову масу і силу, що може зменшувати схильність до падінь і, таким чином, знижувати ризик переломів.
У старіючих чоловіків з гіпогонадизмом і нормальною щільністю кісток рекомендується оцінювати її раз на 2 роки. При зниженій мінеральній щільності кісток на тлі терапії тестостероном потрібне щорічне моніторування стабілізації або прогресування стану методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії. Він є «золотим стандартом» у діагностиці міцності кісток. Також можна застосовувати кількісну комп’ютерну томографію (ККТ), однак при цьому пацієнти отримують більшу дозу опромінення. Ультразвукові методи вимірювання щільності кісткової тканини відображають зміни у відповідь на застосування тестостерону і можуть використовуватися в разі недоступності інших методів.
Медикаментозно-індукований остеопороз: хто винен?
Зниження щільності кісткової тканини і розвиток остеопенії, а потім й остеопорозу внаслідок застосування тих чи інших лікарських препаратів, на жаль, уже давно не розглядається в медичній практиці як незвичайний або рідкісний феномен, про що свідчить термін «медикаментозно-індукований остеопороз». Ця проблема набуває все більшої актуальності, оскільки в сучасній медицині під час лікування багатьох захворювань продовжує культивуватися поліпрагмазія — одночасне призначення більше 5 медикаментозних препаратів без урахування їх взаємодії і наслідків для метаболічного гомеостазу, у тому числі кісткового метаболізму. Трагізм ситуації посилюється ще і тим, що медикаментозно-індукований остеопороз у цій категорії пацієнтів у більшості випадків діагностується занадто пізно, найчастіше після його маніфестації першим мимовільним переломом.
Традиційно негативні побічні ефекти щодо метаболізму кісткової тканини приписуються насамперед глюкокортикоїдам, які застосовуються в різних галузях медицини, у тому числі в лікуванні гормонорефрактерного раку передміхурової залози (РПЗ). Ці гормони порушують остеогенез: інгібують диференціювання остеобластів і їх функції, одночасно активуючи кісткову резорбцію. Свій негативний остеогенний вплив глюкокортикоїди справляють шляхом дії на рецептор активації ліганду ядерного фактора kappa-B (RANKL — Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) — мембранного білка-цитокіна із родини факторів некрозу пухлини, що відіграє важливу роль у метаболізмі кісткової тканини й активує остеокласти. Крім того, глюкокортикоїди пригнічують абсорбцію кальцію з кишечнику, призводячи до метаболічної гіпокальціємії. У відповідь на це розвивається вторинний гіперпаратиреоз, що прискорює процеси кісткової резорбції. Втрата кісткової тканини на тлі тривалого вживання глюкокортикоїдів відбувається дуже рано: 3-5% протягом 1-го року терапії і далі по 1% щорічно.
Остеопенія або остеопороз нерідко ускладнюють також тривалу замісну терапію супресивними дозами тиреоїдних гормонів, наприклад, у жінок з гіпоестрогенізмом: L-тироксин у дозуванні >0,093 мг/добу призводить до кісткової резорбції, однією з причин якої також може бути супресивно низький рівень тиреотропного гормона (ТТГ). Розвиток остеопорозу можуть зумовлювати й деякі пероральні антидіабетичні препарати (наприклад, тіазолідиндіони), що більшою мірою підсилюють адипогенез, а не остеогенез і підвищують ризик переломів через втрату кісткової маси. Переломи також часто спостерігаються при лікуванні селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, антиконвульсантами, діуретиками, антикоагулянтами й інгібіторами протонної помпи. Водночас є дані, що статини, β-адреноблокатори та нітрати можуть сприяти зменшенню такої загрози.
Лікарські препарати, застосування яких асоціюється з високим ризиком остеопорозу та переломів, призводять передусім до індукції гіпоестрогенізму — дефіциту естрогенів. Тому сьогодні стає зрозуміло, що будь-яка медикаментозна супресія статевих гормонів у чоловіків чинить негативний вплив на стан кісткової тканини, знижуючи її щільність і підвищуючи ризик переломів.
РПЗ — типовий приклад гормонозалежного раку, при лікуванні якого в стадії місцевого поширення або дисемінації (Т3-4) доводиться використовувати антиандрогени й агоністи/антагоністи гонадотропінрилізинг-гормону, що порушують природний баланс естрогенів і андрогенів. Крім того, нерідко застосовуються хіміотерапія та ад’ювантні препарати, що можуть додатково призводити до ендокринних порушень. Отже, під час лікування деяких форм РПЗ актуальності набуває такий фармакологічний феномен, як остеотоксичність протиракової гормональної терапії, який більше не можна ігнорувати.
Андроген-деприваційна терапія (АДТ)
Незважаючи на те що андрогенний сигнал традиційно розглядається як ключовий фактор регуляції метаболізму передміхурової залози і один з механізмів її ракової трансформації, нині в науковій літературі все частіше зазначається несприятливий вплив АДТ на кістковий метаболізм у пацієнтів з високим ризиком метастатичного РПЗ. Згідно з опублікованими даними АДТ асоціюється з ризиком розвитку тяжкого гіпогонадизму, що дає змогу розглядати чоловіків, котрі отримують таку терапію, як унікальну метаболічну модель вираженого дефіциту статевих стероїдних гормонів. Серед його наслідків можна сміливо назвати кардіометаболічні та кістково-м’язові захворювання, включаючи остеопенію/остеопороз. Згідно з аналізом всіх доступних публікацій з АДТ РПЗ за період з 2005 по 2014 рік, проведеним H. Rhee (2015), цей вид терапії асоціюється з цілим спектром побічних ефектів — від кардіоваскулярних захворювань, ЦД 2-го типу, остеопорозу до депресії, когнітивних порушень і сексуальної дисфункції. Отже, сьогодні на часі активний моніторинг стану кісткової тканини у хворих на РПЗ (включаючи денситометрію) і корекція можливих побічних ефектів АДТ у рамках міждисциплінарної взаємодії різних фахівців.
РПЗ є класичним прикладом «окультного» раку, котрий тривалий час перебігає безсимптомно. Тому, незважаючи на прогрес у діагностиці та лікуванні локального РПЗ, можна очікувати, що кількість пацієнтів із задавненими стадіями залишатиметься досить великою і всі ці хворі розглядатимуться як потенційні кандидати для проведення АДТ. З метою підтримки процесів кісткового моделювання і репарації створено великий арсенал лікарських препаратів, з якими, очевидно, уже сьогодні потрібно ознайомитися не тільки фахівцям з остеопорозу, а й онкологам і онкоурологам. Це дасть змогу певним чином нівелювати негативні остеотропні наслідки повної андрогенної депривації в чоловіків з поширеними формами РПЗ, аби хоч якось підтримати якість життя пацієнтів цієї важкої клінічної групи.
За матеріалами rmj.ru
Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ»
