Конференція з міжнародною участю «Проблеми мультифакторної патології та порушень метаболізму» зібрала чимало зацікавлених спеціалістів, однак лікарів первинної ланки там, на жаль, не було. А організатори конференції ставили за мету не тільки обмін досвідом з огляду на останні наукові розробки в галузі генетичних досліджень. Найперший намір — інформувати медичну спільноту, зокрема лікарів загальної практики, про можливості генетичної діагностики. Отже інтерв’ю, яке ми сьогодні вам пропонуємо, — це, по суті, заклик до активної взаємодії клініцистів із генетиками.
Наші співрозмовники: директор Державного закладу «Референс-центр з молекулярної діагностики МОЗ України», кандидат медичних наук Зоя РОССОХА та член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор, завідувачка кафедри медичної та лабораторної генетики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика Наталія ГОРОВЕНКО, яка впевнена, що «лікарі першого контакту — це очі, вуха, а інколи і смакові рецептори генетика».
ВЗ Під час цієї конференції крім наукових доповідей звучало багато інформації з медичної практики, наводилися та аналізувалися клінічні випадки. Як думаєте, чи вдалося переконати лікарів у тому, що генетична діагностика — це не якась віддалена перспектива, а необхідний інструмент для ефективної роботи сучасного лікаря?
— Сподіваюся, що нам вдалося донести до лікарів багато корисної інформації. Зокрема і те, що стосується різних аспектів спадкових і мультифакторних захворювань, які розглядались у перший день конференції. У виступах українських науковців була наочно показана можливість використання генеалогічного аналізу лікарями загальної практики та його висока інформативність у виявленні спадкових хвороб і визначенні спадкової схильності до розповсюдженої патології (онкологічної, серцево-судинної, пульмонологічної і т.ін.); було дано оцінку широкому впровадженню генетичного тестування у щоденну практику лікарів різних фахів.
Про метаболічні захворювання йшлося другого дня конференції. Фактично, це були великі лекції фахівців, які розглядали окремі аспекти трьох різних груп спадкових метаболічних захворювань — фенілкетонурії, муковісцидозів та мукополісахаридозів. У цілому, всі три блоки були присвячені тим спадковим метаболічним захворюванням, які сьогодні лікуються. І це суттєве зауваження. Ми говоримо про абсолютно реальний алгоритм: лікар первинної ланки має виявити таких хворих і направити до генетика, щоби забезпечити цій дитині адекватне лікування та гарантувати максимально можливий (залежно від патології) рівень якості життя. При фенілкетонурії — це високий рівень реабілітації, при муковісцидозі — залежно від адекватності терапії та тяжкості захворювання, при мукополісахаридозі — все залежатиме від раннього виявлення, оскільки, на жаль, повного одужання досягти покищо не вдається.
ВЗ Усі ці хворі потребують пожиттєвої терапії. Чи забезпечена вона державою?
— Так, для цього існують державні програми, згідно з якими здійснюється закупівля лікарських засобів за кошти державного або місцевих бюджетів, фінансується на 100% масовий скринінг новонароджених.
Щодо фенілкетонурії, якою ми досить довгий час займаємося і нібито все з’ясували (знаємо, як виявляти та лікувати цих пацієнтів), все одно є аспекти, на яких потрібно зосередити увагу. Наприклад, особливо небезпечно, якщо ви не маєте точної відповіді: це дійсно фенілкетонурія чи злоякісна гіперфенілаланінемія, яка лікується іншими лікарськими засобами, в той час як ці захворювання схожі за клінікою. Помилитися не можна, адже діти з фенілкетонурією, виявлені під час неонатального скринінгу, підлягають стандартному протокольному лікуванню, а у разі злоякісної гіперфенілаланінемії таке лікування призведе до незворотних змін і, згодом, до інвалідизації. Тож, на успішну реабілітацію можна і не сподіватися, навіть якщо точний діагноз і буде встановлено пізніше. Тому й обговорювалося питання про необхідність обов’язкового проведення спеціальних досліджень пацієнтам із виявленою фенілкетонурією. Це цілком здійсненне завдання, адже мова йде не про тисячі, а про сотні пацієнтів. Зараз це можливо робити в Центрі метаболічних захворювань НДСЛ «Охматдит». Крім того, є препарати, якими ми можемо проводити адекватне лікування. Отже, головне — виявити і зробити це якомога раніше.
Другий блок був присвячений муковісцидозу. Тут теж розглядалося кілька дуже важливих аспектів, зокрема, як правильно вести дітей, виявлених при неонатальному скринінгу. Це абсолютно нова для нас проблема, оскільки скринінг впроваджено тільки з минулого року. Питань багато і щодо діагностики, і з приводу того, як рано починати лікувати цих діток, адже після скринінгу при наявності діагнозу ще немає клінічних проявів, у той час як для фенілкетонурії цей аспект уже відпрацьований і раннє лікування обов’язкове. Щодо муковісцидозу, то потрібно розуміти, що ферментативну недостатність необхідно обов’язково компенсувати з моменту встановлення точного підтвердженого діагнозу; друге — дитина має бути забезпечена спеціальними харчовими сумішами (без цього нормальний розвиток неможливий, бо необхідні організму речовини з їжі не засвоюються. Як наслідок, розвиваються такі грізні проблеми, як ураження дихальної системи, що вимагає раннього виявлення, в тому числі і для запобігання інфікуванню такими важкими патогенами, як синьогнійна паличка і золотистий стафілокок).
ВЗ Яка епідеміологія муковісцидозу? Зараз це захворювання вже не вважається фатальним?
— Серед людей європеоїдної раси муковісцидоз є одним із найчастіших моногенних захворювань, яке за поширеністю поступається тільки синдромам трисомії. Кожен 25-й представник європеоїдної раси є носієм гена муковісцидозу, а ймовірність народження хворої дитини становить 1:2000-1:2500 живонароджених. Число хворих, у яких діагностовано цю хворобу, в розвинених країнах вимірюється сотнями тисяч, із них у віці старше 18 років — більше 20%.
У нашій країні останнім часом теж змінилося ставлення до цієї категорії пацієнтів, адже донедавна дорослих хворих на муковісцидоз в Україні не було — вони просто не доживали навіть до вісімнадцяти років.
Раніше ця проблема викладалася суто в підручниках з педіатрії. На сьогодні у нас достатньо пацієнтів старше 18 років. За належного лікування середня тривалість життя цих людей може становити 35-40 років, а найстаршому хворому на муковісцидоз зараз 80 років! Отже сьогодні ця хвороба не буде фатальною, але виключно при забезпеченні належного лікування.
ВЗ Зараз в Україні питання раннього виявлення таких хворих розв’язане шляхом введення неонатального скринінгу. Щодо малюків, які цього скринінгу не проходили, на що потрібно звертати увагу лікарю?
— Будь-яке захворювання, що діагностується за клінічною картиною, завжди буде упиратися в знання лікаря. Отже лікар має знати клінічні прояви муковісцидозу, куди направляти таких дітей для уточнення діагнозу тощо. Точність діагностики має тут колосальне значення! Не можна допускати ані хибно-негативних, ані хибно-позитивних результатів. Із хибно-негативними зрозуміло — дитина не отримує необхідного лікування, але і з хибно-позитивними результатами теж величезна проблема — у цьому випадку лікування замісною ферментотерапією провокує неминучу ятрогенну недостатність екзокринної функції підшлункової залози. Отже помилковий діагноз коштує надто дорого! Аби цього уникнути, у світі давно вироблені (і імплементуються зараз в Україні) чіткі діагностичні протоколи з муковісцидозу. Їх основа — клінічна картина, яка підтверджується характеристикою порушення гена, що контролює можливість виникнення цієї хвороби. Робиться це за допомогою потової проби або молекулярної діагностики. У ряді випадків молекулярна діагностика відразу дає відповідь, тобто ми відразу можемо виявити хворобу (наразі описано близько двох тисяч видів мутацій. Одні зустрічаються рідко, інші частіше і перевірити все потрібно дуже ретельно). Звичайно, потрібно розробити стратегію більш чіткого з’ясування молекулярного дефекту, але поки потрібно орієнтуватися на потову пробу. Зауважу, що необхідно неухильно дотримуватись методики виконання цього аналізу (процедури забору матеріалу), адже від цього залежить точність результату. У нас була ситуація, коли на підставі підвищених цифр потової проби був поставлений помилковий діагноз «муковісцидоз», і довгих три роки пішло на те, щоб його зняти. Нерідко зняти діагноз складніше, ніж його встановити — іноді до цього процесу залучаються цілі інститути.
На сьогодні лабораторна діагностика муковісцидозу доступна, потрібно тільки виявити потенційного хворого! Це заклик до лікарів загальної практики-сімейної медицини. Звичайно, це стосується не тільки муковісцидозу, а й цілого ряду інших спадкових захворювань. Ми проводимо спеціальні цикли лекцій, але попит на них не такий уже великий, яким мав би бути. Зараз ми працюємо над розробкою бібліотечки для лікаря, де були б книжки по кожній групі захворювань («Спадкова патологія в кардіології», «Спадкова патологія в пульмонології» тощо). Для того, щоб запідозрити наявність у пацієнта саме спадкового захворювання, найголовніше — прискіпливий аналіз: усе, що виходить за межі класичного перебігу, очікуваної відповіді на лікування; особлива характеристика цього пацієнта (незвичайні вигляд, поведінка, запах, смак, піт, сеча тощо) мають наштовхнути лікаря на рішення направити такого пацієнта на консультацію в метаболічний центр. Там хворому проведуть кваліфіковану диференціальну діагностику за допомогою спеціальних досліджень скринінгового характеру, які спочатку виявляють групу захворювань, потім робляться більш прицільні, поступово звужуючі зони пошуку. 
Але це вже алгоритм фахівця і ми не будемо зупинятися на цьому зараз. Головне — усвідомлювати, що генетик не працює із хворим у первинній ланці, тому наші очі і вуха — лікар першого контакту. Отже, відповідальність на ньому дуже велика. Інколи батьки розповідають, що вони пред’являли скарги (досить симптоматичні для цього захворювання): наприклад, у дитини надто багато випорожнень, вони незвичайно жирні та ще й із різким неприємним запахом, здуття животика. І що ж лікар? Найчастіше шукає дисбактеріоз, різні інші причини, а потрібно було б запідозрити муковісцидоз та направити лише на одне абсолютно тривіальне дослідження — аналіз калу на нейтральний жир. Це робиться у всіх лабораторіях і входить до копрограми. Адже мама, по суті, вже описала клінічну картину муковісцидозу: жирні випорожнення, тому що жир не всмоктується, смердючий кал, тому що в товстому кишечнику неперетравлена їжа підлягає шумуванню і створює величезні проблеми. На цьому тлі розвивається важка гіпотрофізація, оскільки організм не засвоює їжу і «будувати тіло» нема з чого. Це щодо травної системи. Після цього потрібно звернути увагу і на дихальну: іноді з перших місяців життя у дитини починається покашлювання, кашель, з’являється в’язке мокротиння і відповіді на лікування майже ніякої. Лікар повинен аналізувати такий сигнал, адже це не вкладається в типову картину перебігу інших захворювань дихальних шляхів (бронхіт, пневмонія тощо). Отже потрібно зробити потову пробу, щоб виключити/підтвердити діагноз муковісцидозу. «Солона дитина» — це ще один простий очевидний симптом цього захворювання. У Європі був навіть обряд «солоного поцілуку», коли під час хрещення дитини лобик лизали хрест на хрест, і якщо смак був солоний, знали, що ця дитина скоро помре. Мами розповідають лікарям, що висохлий піт дитини залишає на шкірі сольовий осад (через високий вміст хлориду натрію в поті, що і є діагностичною ознакою. Але ж лікар повинен про це не лише знати, а й реагувати!).
Тому я ще раз хочу акцентувати увагу лікарів на тому, що метаболічні спадкові захворювання (в тому числі і муковісцидоз) мають, як правило, досить чіткі, розпізнавані симптоми, але їх потрібно знати!
Так само ми можемо обговорювати питання і для інших захворювань. Наприклад, про патологію печінки при спадкових метаболічних захворюваннях (а їх чимало). Так от, при багатьох із них печінка збільшується, як і при інших станах (лейкози, цілий ряд інфекційних захворювань печінки, тощо). Але лікар повинен пам’ятати і про таке захворювання, як хвороба Гоше. І тут знову-таки виникає питання своєчасної діагностики та раннього початку лікування. Зараз уже накопичено багаторічний досвід застосування препаратів замісної терапії, який показує ефективність терапії і досить високий рівень життя для цих пацієнтів. Але це орфанне (рідкісне) захворювання, лікування якого дуже високовартісне, тому важливо розуміти наступне: замісна терапія повинна бути забезпечена і за асортиментом, і за кількістю. Тут не можна дати трохи або курсом, потрібен постійний прийом ліків лише у кількості, яка здатна компенсувати цей стан. Якщо хворому можуть бути забезпечені необхідні препарати довічно — добре, в іншому випадку — краще цієї терапії і не починати, оскільки у разі її відміни йде стрімке прогресування захворювання.
ВЗ Під час конференції досить багато часу було присвячено питанням спадкових тромбофілій.
(До нашої розмови приєдналася Зоя РОССОХА)
— Складність ситуації полягає в тому, що дуже часто родичі (у попередньому поколінні) мали мутації, але не мали патологічних клінічних проявів у силу інших, більш сприятливих для життєдіяльності людини середовищних факторів — це й екологія, і харчування, і кількість стресових ситуацій. Іншими словами, батьки тих, хто переніс несприятливі судинні катастрофи, спокійно прожили своє життя, не маючи особливих проблем зі здоров’ям. Звичайно, в цих сім’ях є випадки накопичення судинної патології з покоління в покоління: це інфаркти, інсульти, випадки тромбоемболії легеневої артерії, венозні тромбоемболії. Якщо лікар, збираючи анамнез, виявляє такі випадки, то, звичайно, це є показанням для подальшого обстеження, зокрема генетичного тестування. До цих випадків відносяться інфаркти, інсульти у родичів у молодому віці; тромбоемболії вен (кінцівок, а тромбоемболії легеневої артерії — в першу чергу); проблеми вагітності (антенатальна загибель плода, невиношування вагітності, передчасні пологи, гістози тощо).
ВЗ Навіщо проводити генетичну експертизу тим, хто вже має несприятливі прояви?
— Тому що у випадку спадкової тромбофілії у цих пацієнтів високий ризик судинних катастроф і його потрібно або підтвердити, або спростувати, щоб передбачити і запобігти рецидиву. Звичайно, тромбоемболія може мати й інший генез, наприклад, набута внаслідок лікування цитостатиками в онкологічних хворих. Мутацій там немає, але в разі, якщо мутації є, тромбоемболія може повторитися і знадобиться серйозна протромботична терапія. Тому навіть для людей, які вже мали васкулярні катастрофи, потрібно проводити ці дослідження (за кордоном так і роблять — це прописано в протоколах лікування).
В Україні ця проблема мало вивчена, тому важливо розуміти, що родичі можуть бути носіями цих мутацій, а отже, ризик розвитку тих самих захворювань існує. І тут дуже важливо вжити превентивних заходів: жінок застерегти, що не можна приймати оральні контрацептиви та інші гормони, чоловіків попередити про прийом стероїдів, шкоду куріння, прийому жирної їжі та необхідність дотримання балансу фізичних навантажень тощо. Проводячи в Україні обстеження дітей з ішемічними інсультами, лікарі констатують той факт, що інсульт у 5-7 років — не така вже й рідкість. Якби сімейний лікар, що спостерігає сім’ю і бачив бабусю, котра перенесла інсульт, батька із проблемними венами нижніх кінцівок, вчасно виявив ці ризики, проблем можна було б уникнути.
ВЗ Тож лікар, зібравши такий сімейний анамнез, має запідозрити наявність генетичного дефекту, а вже підтвердити (або спростувати) це можна за допомогою генетиків. Таким чином, ризик розвитку тромбозу можна зменшити?
— Подібний стан може довгий час (іноді протягом усього життя) не ускладнюватися тромботичними проявами. Однак, в результаті «провокуючого» впливу ризик істотно зростає. Тож усі ці фактори лікар має знати.
Спілкуючись із колегами і друзями, я з’ясувала, що проблема тромбозу нижніх кінцівок в Україні досить поширена і цими пацієнтами ніхто не займається. Вони приходять до хірурга, який хірургічними методами розв’язує проблему в гострій ситуації, після цього їм ніхто не призначає протромботичної терапії (а це необхідно!). Натомість ми проаналізували зарубіжні протоколи 12 європейських країн, Австралії та США. Там проблемою встановлення діагнозу «спадкова тромбофілія» займається терапевт (сімейний лікар), далі цього пацієнта лікують гематологи, хірурги (у випадку гострих ситуацій), кардіологи, неврологи, акушери-гінекологи тощо. Але веденням цього пацієнта займається сімейний лікар. Він акумулює дані від спеціалістів та разом із пацієнтом(!) виробляє стратегію профілактики. Різноманітних аспектів дуже багато, адже існує три клінічні форми тромбофілії і всі вони лікуються по-різному — схеми лікування різні, навіть періоди, в які потрібно приймати ті чи інші препарати, — різні. Отже, співпрацюючи з генетиком, лікар має можливість оптимізувати свою роботу в плані як діагностики, так і профілактики. Натомість, лікарі часто і не знають про існування такого ресурсу, як наш Центр, де проводять дослідження з 78 поліморфізмів та 37 мутацій. Ми можемо визначити спадкову схильність до таких патологічних станів, як безпліддя, невиношування вагітності, кровотечі у породіль та під час хірургічних втручань, рак молочної залози, онкологічні захворювання, атопічні дерматити у дітей та дорослих, серцево-судинні захворювання, бронхіальна астма, виникнення судинних катастроф. Крім того, виконуємо генетичне тестування щодо оцінки ефективності лікарських засобів (а це, крім оцінки ефективності дії препарата, ще й визначення генетичних маркерів нечутливості до лікування кортикостероїдами, генотипування чутливості до варфарину).
Нещодавно було багато повідомлень у пресі щодо відомої американської актриси Анджеліни Джолі, яка видалила обидві молочні залози, оскільки за результатами генетичної експертизи їй визначили 80-відсотковий ризик розвитку раку молочної залози та 45% — раку яєчників. Хочу сказати, що подібні дослідження тієї ж точності ми робимо і в нашому Центрі (у нас є жіноча гінекологічна панель. Тож, крім прогнозу, ми рекомендуємо жінкам, як поводитися в післяопераційному періоді, а також даємо рекомендації їхнім родичам, щоб уникнути цієї патології). Інша справа, які профілактичні заходи можуть бути використані. Тому що коли мова йде про мутації в генах BRCA1, BRCA2 (як у А.Джолі), то й у нас, і за кордоном питання таких радикальних заходів як видалення — залишається дискусійним. Принаймні в Україні немає нормативних документів про те, що потрібно видаляти залози в подібних випадках. Натомість існують методи профілактики окрім видалення, і призначається посилений контроль (у цих випадках дуже важливо робити не цифрову мамографію, а МРТ, оскільки це більш точне обстеження).
У цьому зв’язку слід зауважити, що тут багато факторів, які необхідно враховувати, і важливо, щоб таких видалень не відбувалося тоді, коли в цьому немає підтвердженої потреби. Треба ж враховувати і наші реалії — на жаль, нерідко пацієнти самі наполягають на тій чи інший тактиці лікування, профілактики, не звертаючи уваги на доводи лікаря. І це теж потрібно враховувати.
ВЗ Наведіть, будь ласка, якийсь випадок із клінічної практики, коли все склалося, як потрібно — і генодіагностика вчасно виявила патологію, і оперативно було вжито лікувально-профілактичні заходи.
— Їх немало, а могло б бути набагато більше. Ми співпрацюємо з черкаським онкодиспансером. Вони проводять велику наукову роботу з вивчення сімейного анамнезу шляхом обстеження здорових родичів. Нещодавно вони запросили для участі в одній із таких програм дочку жінки, яка померла від раку молочної залози. У ході генетичного тестування (попередньо, з гістологічного зрізу померлої матері, виявлена мутація) було виявлено ту ж мутацію, що й у матері. На той момент, на підставі рутинного гінекологічного обстеження, жінка вважалася здоровою. І тільки тому, що її було запрошено в цю програму і вона пройшла дообстеження (онкомаркери, внутрішньовагінальне УЗД тощо) — рак яєчників був виявлений на самій ранній стадії і після відповідного лікування жінка абсолютно здорова. Іншими словами, їй просто врятували життя!
Щодо мутації в генах BRCA1, BRCA2 асоційованих з раком яєчників та молочної залози, то ми робили гістології для жінки, в якої був рак молочної залози однієї, потім і другої, а потім і яєчників. І в усіх локусах по гістологічних зрізах були виявлені ці мутації, а в одному з локусів мутація перейшла з гетерозиготного стану в гомозиготний (тобто подвоїлася). Тому, звичайно, лікар повинен враховувати такі ймовірності щодо членів сім’ї жінок, у яких діагностовано рак молочної залози (ми говоримо саме про нього, оскільки ця патологія лідирує на сьогодні в Україні) або рак яєчників.
Говорячи про фактори ризику, потрібно сказати, що серед жінок, які пройшли у нас обстеження, було досить багато пацієнток, які до того лікувалися від безпліддя і піддавалися процедурам ЕКЗ. І ми пов’язуємо цей факт із подальшим розвитком у цих жінок раку молочної залози. Тому, звичайно, жінок із безпліддям необхідно активно обстежувати на предмет наявності мутацій у генах (у тому числі, і спадкової тромбофілії, з огляду на те, що у майбутньому на них чекає інтенсивне гормональне навантаження) і тільки після цього піддавати таким серйозним процедурам.
Ці питання, безумовно, входять до компетенції сімейного лікаря — проаналізувати родовід і, запідозривши ризики, запропонувати пройти генодіагностику. Для того, щоб оптимізувати роботу в цьому напрямку, потрібно скласти спеціальну анкету-опитувальник. Адже пацієнти не завжди знають, які саме відомості необхідні лікарю, часто хвилюються у нього на прийомі, можуть і не згадати, що в сім’ї спостерігаються мультифакторіальні захворювання, і так далі. Це й анамнез зробить більш докладним і точним, і час заощадить.
На жаль, генетиці в Україні приділяють не так багато уваги, в той час як цю науку в медичних вишах необхідно було б викладати так само довго і всебічно, як анатомію, фізіологію та інші обов’язкові дисципліни. По-перше, це дуже цікавий предмет, а по-друге, завдяки генетичним дослідженням можна було б запобігти багатьом хворобам. Звичайно, це якісно новий підхід до профілактики, який наближає медицину до тієї моделі, якої прагне весь прогресивний світ, до так званої молекулярної медицини, яка сповідує принцип 4 «П»: персоніфікована, предиктивна, превентивна, партиціпаторна.
Розмову вела Тетяна СТАСЕНКО, «ВЗ»
