Актуальність теми вірусів папіломи людини обумовлена багатьма чинниками, серед яких головними є їх онкогенні властивості на тлі високої контагіозності та безпрецедентної поширеності.
До яких тяжких наслідків може призвести маленька папіломка на шкірі і що є в арсеналі лікаря, аби запобігти ускладненням, розповідає кандидат медичних наук, співзасновник Асоціації фахівців з нейроімунології, імунотерапії та нейрореабілітації, завідувач лабораторії імунології та молекулярної біології НМУ імені О.О.Богомольця Дмитро Мальцев.
Вірус папіломи людини (ВПЛ) є рекордсменом серед вірусів за генетичною варіабельністю – існує понад 70 його штамів. Таким різноманіттям можуть похизуватися хіба що ентеровіруси.
До того ж кожен штам ВПЛ відрізняється за своїми властивостями, хоча для всіх вірусів папіломи людини спільними є три властивості:
- Тропність до епітеліальних клітин, тобто вони розмножуються в клітинах епітелію на шкірі і на слизових оболонках.
- Опортунізм – ця інфекція незалежна від імунного статусу господаря, вона не вступає у прямий конфлікт з імунною системою, оскільки не має сильної вірулентності, щоби чинити опір імунітету, натомість обирає собі в жертви людей з ослабленим імунітетом, який не здатний здійснювати належний імунний нагляд. Крім того, інфекція використовує механізм імунного ухилення, який полягає у перебуванні на периферії організму (в клітинах епітелію на шкірі і слизових), адже, чим більш глибоко розташована тканина, тим вона краще контролюється імунною системою, периферія контролюється погано.
- Онкогенність або канцерогенні властивості. Папіломи (бородавки) – це доброякісні новоутворення, які не несуть здоров’ю людини жодної загрози, але вони можуть бути резервуарами для вірусів, що ще більше віддаляють їх (віруси) від імунної системи.
Крім того, на жаль, вірус може перевищити свої повноваження (хоч і не зацікавлений в тому), і замість доброякісного утворення індукувати канцерогенні мутації, або, як кажуть, «перероджуватися». Так формується рак – найважче ускладнення папіломавірусної інфекції, яке складає найбільшу актуальність проблематики ВПЛ.
ВЗ Чи кожен штам ВПЛ може переродитися?
Дмитро МАЛЬЦЕВ, кандидат медичних наук, співзасновник Асоціації фахівців з нейроімунології, імунотерапії та нейрореабілітації, завідувач лабораторії імунології та молекулярної біології НМУ імені О.О.Богомольця – Потенційно всі штами здатні до канцерогенної мутації, але виділяють ті, які перероджуються найчастіше статистично. До висококанцерогенних відносять штами 18, 16 і 31.
Отже, більшість людей протягом життя хоча б раз, але стикалися з формуванням папілом/бородавок, і найчастіше, це поодинокі утворення – невеличкий косметичний дефект, який не представляє серйозної загрози здоров’ю людини.
Однак, якщо людина імуноскомпрометована, тоді папіломавірусна інфекція починає продукувати багато висипань. Коли папілом на шкірі дуже багато, або вони повторюються (на місці видалених, з’являється ще більше нових) – це сигнал про те, що імунітет людини ослаблений: чим більше висипань, тим більш стійкими вони будуть до лікування, а рецидиви посилюють і ризик формування передракових станів або навіть злоякісного новоутворення.
Є таке рідкісне захворювання – епідермодисплазія веруциформна Левандовського-Лютца (epidermodysplasia verruciformis) або синдром «людина-дерево». Це маргінальна найважча форма ураження людини ВПЛ, яка спричинена мутацією в імунній системі, що спричиняє зниження резистентності тільки до вірусу папіломи людини. Інакше це називається селективним імунодефіцитом (або імунодефіцит тільки до одного мікроба). Коли папіломавірус потрапляє в організм такої людини (яка, до слова, в цілому абсолютно здорова), то через нестачу ключового білка для захисту, її шкіра починає вкриватися бородавками настільки щільно, що з часом кінцівки людини стають схожими на коріння дерева (з відси і назва синдрому «людина-дерево»), а сама людина стає абсолютно залежною від сторонньої допомоги і її життя перетворюється на суцільні тортури.
Попри те, що цей синдром зустрічається не часто, він яскраво демонструє, що може накоїти маленька папіломка, якби у нас не було імунної системи. Варто брати до уваги, що кожна бородавка на тілі людини – це результат тиску імунної системи на шкіру.
ВЗ Чи існує гендерна відмінність щодо контролю цієї інфекції?
– Жінки страждають більше через те, що естрогени знижують активність природних кілерів (NK-клітин), які контролюють вірус. Тому жінки у порівнянні з чоловіками важче переносять і герпевірусну, і папіломавірусну інфекції. Онкогенез теж з’являється переважно у жінок, хоча і у чоловіків трапляються пухлини, але рідко і тому менш вивчені.
Епітелій шийки матки – найсприятливіша форма тканини, в якій вірусу найлегше здійснити канцерогенез. Це значно легше, аніж в епідермісі шкіри, скажімо. Тому саме шийка матки є уразливим місцем, і якщо вірус туди потрапляє, то може викликати пухлину. Спочатку виникає ерозія, потім метаплазія (факультативний передрак), за тим – дисплазія шийки матки (облігатний передрак), а далі, без медичного втручання, прогноз може бути найгіршим.
Отже, дисплазію необхідно лікувати, аби запобігати розвиткові інтраепітеліальної карценоми, яка вважається найлегшою формою раку шийки матки, адже рак поки знаходиться тільки в епітелії. На наступних стадіях пухлина починає проростати всю слизову оболонку ШМ і переходить у неметастатичний рак, потім метастазує у регіонарні лімфатичні вузли малого таза – це вже метастатична форма раку ШМ, а далі без інтенсивної терапії, рак шийки матки уражає метастазами внутрішні органи жінки.
Хоча рак ШМ, не обов’язково пов’язаний з ВПЛ, є й інші причини, що з’ясовують за результатами аналізу, однак потрібно зазначити, що рак, пов’язаний з ВПЛ є найнебезпечнішим (!), адже вірус є генератором пухлинного росту. Це нібито пухлина з посиленим двигуном! Інші пухлини ростуть значно повільніше, але вірус зацікавлений у розмноженні клітин, в яких живе, тому вдвічі прискорює їх ділення, а відтак і ріст пухлини.
Крім того, ВПЛ асоційований рак може виникати не тільки у шийці матки, а й в інших органах людини, приміром, у гортані. Сьогодні також проводяться дослідження щодо зв’язку ВПЛ з виникненням раку молочної залози.
ВЗ Як вірус папіломи людини передається?
– Шлях передачі – прямий або делегований контактний (у тому числі статевий). Якщо на шкірі людини є якісь пошкодження, навіть мікротріщини, вірус може передаватися через контакт зі шкірою, при рукостисканні, наприклад (прямий шлях передачі) або через поверхні, наприклад, поручні в транспорті, перила сходів тощо (делегований шлях передачі).
Щодо статевого (він, по суті – контактний) шляху передачі, варто зауважити, що презервативи не захищають на сто відсотків від зараження, хоча зменшують ризики суттєво.
ВЗ Чи є у ВПЛ «улюблена» локалізація?
– Зазвичай, це такі скомпрометовані/пошкоджені місяця – під пахвами, навколо шиї через тертя комірцем, ланцюжком або намистом, пальці, кисті, стопи тощо.
Насправді вірус може уражати шкіру будь-якої частини тіла людини. Хоча, варто зауважити, що окрім статевих органів та періанальної ділянки, вірус нерідко уражає лор-органи у тому числі голосові зв’язки. Я часто веду пацієнтів за направленням від лор-лікарів. Зазвичай, це люди, яким через їхню професійну діяльність доводиться багато говорити. Одна з перших моїх таких пацієнток, була педагогом і через надмірні навантаження її голосові зв’язки зазнавали перманентного пошкодження, тож, коли на них разом з секретом потрапив вірус, він сформував папілому, схильну до постійного рецидивування. Жінка перенесла вісім (!) операцій на голосових зв’язках, поки не отримала адекватного курсу інтерферонотерапії.
ВЗ Чи існують сьогодні ефективні специфічні методи/засоби лікування?
– На жаль, поки не існує хімічного препарату від папіломавірусу, хоча дослідження проводяться вже тривалий час. Натомість препарати інтерферонів (причому 3 види альфа- і 2 види бета- інтерферонів, а також рекомбінантний гама-інтерферон) пройшли і подвійні сліпі, і плацебо контрольовані дослідження як у вигляді місцевої терапії (для введення безпосередньо в шийку матки), так і для системної терапії (для внутрішньом’язового введення).
Обрано саме інтерферони, бо клітини природних кілерів активно їх продукують, до того ж мають велику кількість рецепторів до альфа-, бета- і гама-інтерферонів. Тож, враховуючи, що природні кілери – ключова ланка захисту, препарати, що мають як прямі противірусні/віростатичні ефекти (пригнічення репродукції вірусу), так і непрямі/віруцидні ефекти, здатні активувати NK- клітини, аби вони знаходили інфіковані папіломавірусом епітеліальні клітини і вбивали їх. При цьому всі не зібрані фрагменти вірусних часток, що знаходились в клітині, руйнуються, і у такий спосіб, вірус не просто пригнічується, а викорінюється остаточно.
Також в нашому арсеналі є препарат інтерферону для місцевого застосування (діюча речовина іміквімод). Ним можна обробляти як папіломи, що є на шкірі, так і гострокінцеві кондиломи (генітальні та періанальні бородавки), що розташовані на переході шкіри у слизову тканину (на статевих органах навколо піхви, або навколо прямої кишки).
На фармацевтичному ринку є також препарати на основі хімічних речовин, які викликають некроз папілом. Проблема тільки в тому, що папілома може мати досить велике коріння, тож топічний препарат може справитися тільки з тим, що є на поверхні шкіри. Не зайвим буде попередити своїх пацієнтів про необхідність оберігати здорову шкіру під час процедури – такі засоби мають наноситися безпосередньо на папілому.
Крім того, існують декілька видів хірургічного лікування. Дисплазії видаляють за допомогою електрокоагуляції, кріодеструкції, лазерної дисекції (найпопулярніший, адже найбільш ощадливий сьогодні метод). У занедбаних випадках, або великих розмірах пухлин, виконується хірургічне втручання з конізації шийки матки. Зараз такі операції виконують не так часто, як раніше, завдяки більш ранній діагностиці і появі інших малоінвазивних хірургічних методів.
Важливу роль у ранньому виявленні виконують і запроваджені профілактичні огляди жінок, коли жінка ще не має ніяких скарг, адже аж до стадії метастатичної пухлини, жінка може не пред’являти жодних скарг, рак формується безсимптомно. У тих країнах, де такий скринінг поводиться, частоста пухлин різко впала, у порівнянні з роками до його впровадження. Відповідно, там де не впроваджено такої системи, кількість захворюваності та смертності від ВПЛ-асоційованих пухлин зростає. Україна сьогодні на 6-му місці в Європейському регіоні за смертністю від раку ШМ.
На жаль, всі методи лікування, що існують на сьогоднішній день – хірургічний, противірусна інтерферонотерапія та вакцинація – не завжди ефективні. Є пацієнти, яким доводиться повторювати все знову і знову. На щастя, таких випадків мало, але у кожного лікаря, який професійно займається цією патологією, з часом збирається така невеличка група пацієнтів.
ВЗ А щодо вакцинації? Як правильно обрати вакцину?
– Одним із методів профілактики і лікування є щеплення вакцинами. Та варто зауважити, що у цих вакцинах використані висококанцерогенні штами. Іншими словами, вакцинація направлена не на профілактику інфекції як такої, а на запобігання її онкологічних ускладнень.
Зараз є багато препаратів різних виробників і вони переважно мають хімічну природу (субодиничні або білкові вакцини). Суть препарату полягає у тому, що виділений високоімуногенний фрагмент білкової оболонки папіломавірусу, є сильним подразником для імунної системи і тому сприяє формуванню захисної імунної відповіді, тобто такої, яка викличе продукцію належної кількості антитіл і специфічних лімфоцитів, які спроможні чинити ефективний імунний захист. Отже, вводиться тільки цей білок, що гарантує основну перевагу вакцини – її безпечність і хороший профіль переносимості.
Але є й зворотний бік – такі вакцини менш імоногенні в цілому, ніж живі вакцини. Приміром, вакцина від поліеміліту дуже ефективна, адже використовується вірус, що дає більший імуногенний ефект, аніж коли використовується тільки білок.
Застосовують вакцину від ВПЛ у двох режимах: з метою профілактики – щеплюють молодих жінок приблизно 17-річного віку, до початку активного статевого життя, тобто до гіпотетичного інфікування, аби ще до моменту зустрічі з вірусом, у них був сформований протективний імунітет і при інфікуванні не формувалося дисплазій і раку шийки матки.
У багатьох країнах таке щеплення входить до Національних календарів імунопрофілактики. В Україні наразі такої національної програми не існує. Але вакцини в Україні зареєстровані, тож можуть бути рекомендовані, наприклад, пацієнтці, партнер якої інфікований папіломавірусом. Адже, навіть пролікований папіломатоз статевого члена, не дає гарантії, що вірус не зберігся і не буде передаватися далі. У такому випадку, до слова, є сенс вакцинувати і чоловіка. Адже чоловіки часто є безсимптомними вірусоносіями, що є основним джерелом розповсюдження вірусу статевим шляхом. Інколи ПЛР тест зішкребу з уретри виявляє вірус (у тому числі високоонкогенні його штами), а чоловік при цьому абсолютно нічого не відчуває, відповідно не використовує бар’єрної контрацепції, таким чином, передає небезпечний вірус партнерці/партнеркам. Насправді це велика проблема, натомість пацієнт, як правило, не погоджується ні на які медичні втручання, включаючи вакцинацію – він же почувається абсолютно здоровим! З свого лікарського практичного досвіду знаю, що таких «небажаючих» понад 90%.
Також, вакцинацію можна застосувати для пацієнтів, які вже мають проблему і навіть декілька оперативних втручань з приводу дисплазії ШМ ВПЛ+. Якщо за результатами ПЛР виявлено висококанцерогенний штам ВПЛ, варто планувати інтенсивну терапію з видаленням дисплазії і подальшим використанням вакцини. Якщо з часом у такої пацієнтки виявляється рецидив, я рекомендую застосувати різні комбінації інтерферонотерапії, аби досягти противірусного ефекту. Якщо ж рецидивів було 4-5 і більше, або ступінь злоякісності високий, можна в кінці курсу додатково призначити вакцинування, аби посилити напруженість специфічного імунітету.
Звичайно ж, вакцину потрібно вводити тоді, коли вірус не активний, у протилежному випадку, її ефективність буде дуже низькою.
Щодо вибору вакцини, я б радив використовувати ті препарати, які мають найбільшу доказову базу, пройшли великі дослідження. Адже, як ми вже зазначали, ефективність цих вакцин не дуже висока, а якщо ще й використати препарат, що не має достатньо доказів… Тим більше, що ці вакцини зараз мають цілком прийнятну вартість.
Тетяна СТАСЕНКО, «ВЗ»
