Муковісцидоз діагностовано приблизно у 75 тис. людей тільки на трьох континентах. Тому проводиться безліч досліджень, присвячених цій темі, і постійно вдосконалюються схеми терапії вказаної недуги — у комплексі згадані заходи дають змогу значно збільшити тривалість життя пацієнтів із цією спадковою хворобою.
Але, незважаючи на те що в лікуванні муковісцидозу було досягнуто значних успіхів: розроблено кілька напрямків і дієвих препаратів, іще 6 років тому ніщо не могло зупинити перебігу цього безжалісного захворювання: хворі навіть не очікували зустріти свій 40-й день народження. Сьогодні їм обіцяють нормальну тривалість життя — і вже в недалекому майбутьому.
Перший не означає досконалий
Ще донедавна прогрес у розробці методів етіотропної терапії фахівці розцінювали як «неприємно повільний», особливо враховуючи те, що ген, відповідальний за розвиток муковісцидозу, було відкрито ще в 1989 році.
Дослідники почали пошуки методів корекції генетичного дефекту, тобто зосередилися на усуненні етіологічного фактора муковісцидозу у 2000-х. У 2005 році першою прийшла до фінішу команда розробників компанії Vertex Pharmaceuticals, розташованої у Сан-Дієго, а саме виявила івакафтор. Цю речовину довго випробовували, і врешті-решт у 2012 році FDA затвердила її для застосування у пацієнтів зі специфічною генетичною мутацією, і під торговою маркою «Калідеко» вона з’явилася в продажу.
На жаль, івакафтор не став панацеєю навіть у контексті одного діагнозу — він був схвалений для перорального застосування у пацієнтів віком понад 6 років лише з певними мутаціями в гені CFTR (трансмембранного регулятора муковісцидозу): G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P або G1349D, згодом ще й при мутаціях G970R та R117H.
Препарат не допомагав особам з двома копіями мутації F508del (F508del/F508del), а це майже половина пацієнтів із муковісцидозом. За словами представників виробника, «Калідеко» підходив лише близько 8% хворих на муковісцидоз, за іншими даними — 5%. Утім, його схвалення розцінили як перемогу: уперше такі пацієнти отримали ліки, що значно сповільнювали перебіг захворювання.
Наступні
Щоправда, відтоді Vertex Pharmaceuticals вдалося розширити коло пацієнтів, які можуть отримати користь від нової терапії шляхом поєднання першого засобу з наступними. Таким чином, сьогодні препарати цієї компанії допомагають більше ніж половині хворих на муковісцидоз.
Зокрема, «Оркамбі» (івакафтор +лумакафтор) значно розширив поле застосування нових ліків — він виявився ефективним у 40-45% пацієнтів, у тому числі з двома копіями мутації F508del. Наступний агент — тезакафтор дав змогу наростити пул хворих, які відповідають на терапію, до 50%.
Нещодавно Vertex Pharmaceuticals анонсував новий комбінований препарат, що продаватиметься під торговою маркою «Симдеко» (він поєднує в собі два відомі агенти — івакафтор і тезакафтор). «Симдеко» зареєстрований у США для лікування пацієнтів віком понад 12 років, у яких або виявлено дві копії мутації F508del, або наявна принаймні з одна мутація, що реагує на цю комбінацію.
Молекулярне редагування
Муковісцидоз зумовлений різноманітними порушеннями синтезу та транспорту білка CFTR (цей трансмембранний протеїн виконує функції каналу для іонів хлору), котрі призводять до подальшого накопичення товстого прошарку липкого слизу в легенях, підшлунковій залозі та інших органах.
Нові ліки, дія яких орієнтована на усунення дефектів CFTR, називаються модуляторами CFTR, або CFTR-коректорами. На сьогодні виділяють три основні типи препаратів цього класу: а) «підсилювачі», або «потенціатори»; б) «коректори»; в) «збільшувачі», або «ампліфікатори».
- Мішенню перших є молекули мутантного білка CFTR на апікальній мембрані. Дія «потенціаторів» спрямована на відновлення (активацію) функції іонного каналу. «Потенціатори», або «підсилювачі» допомагають пропускати іони хлору на поверхні клітин (білок CFTR має форму тунелю, який можна зачинити «воротами», а «підсилювачі» тримають їх відкритими, тому іонний транспорт покращується, і це гальмує розвиток та полегшує симптоми муковісцидозу). Перший препарат івакафтор є саме таким «підсилювачем».
- «Коректори» усувають наслідки мутацій II класу, тобто дозволяють CFTR набути правильної форми й обрати оптимальне розташування на мембрані клітини. Це підвищує кількість зрілого CFTR на поверхні клітин з відповідними бажаними наслідками. Так діють тезакафтор та лумакафтор. Але, на жаль, вони майже неефективні як монотерапія й самі по собі не зменшують прояви муковісцидозу: лише третина скоригованих цими препаратами протеїнів досягає поверхні клітини, й до того ж вони погано виконують функцію іонних каналів. Доповнення «підсилювачем» дає змогу вирішити цю проблему.
- «Ампліфікатори» збільшують кількість білка CFTR, який синтезується у клітинах, й тому потенційно ефективні при багатьох мутаціях. Утім, поки що тривають їх розробка та випробування, і вони не доступні для клінічного застосування
Найближчим часом
Але і цього недостатньо, оскільки спектр мутацій CFTR доволі різноманітний: їх налічується близько 2 тис. (усього 6 великих категорій). Тому Vertex Pharmaceuticals наполегливо розробляє CFTR-коректори наступного покоління, щоб її комбіновані препарати змогли охопити хоча б 90% хворих.
Наступним великим кроком стане випуск так званих триплетних препаратів, які об’єднують в одній таблетці три окремі агенти. Незабаром фармвиробник розпочне два дослідження різних триплетів, які теоретично могли б допомогти 90% пацієнтів.
Оскільки муковісцидоз прогресує повільно, щоб з’ясувати, чи можуть ліки Vertex збільшити тривалість життя, потрібно принаймні декілька років. Хоча в останніх дослідженнях такі триплети забезпечили покращення показника легеневої функції на 13-14%, завдяки чому пацієнти змогли одразу відчути поліпшення загального стану.
Отримані на сьогодні дані доводять: темпи прогресування хвороби вдається скоротити, як мінімум, наполовину, і це еквівалентно десятиліттям життя, але за умови, що пацієнт розпочне таку терапію якомога раніше. «Наша мета — нормальна тривалість життя», — декларують розробники. Компанія планує здійснити справжню революцію в терапії муковісцидозу, та чи готові до неї пацієнти?
Питання вартості
Нові препарати можна порівняти з ювелірними виробами не лише за механізмом дії — вартість такого лікування вражає не менше. Хоча всі визнають, що ліки від Vertex Pharmaceuticals — це грандіозний прорив у лікуванні муковісцидозу, їх критикують як занадто дорогі. Справді, вартість лікування «Калідеко» у Сполучених Штатах становила 311 тис. дол. для 1 пацієнта на рік, «Симдеко» — 292 тис. дол. (22,4 тис. дол. за 28-денний курс), «Оркамабі» та інших на дещицю менше — близько 272 тис. дол. Деякі країни, включаючи Велику Британію, відмовилися платити за «Оркамабі», і це спричинило хвилю протестів. Зрозуміло: більшість пацієнтів може лише мріяти про лікування такими препаратами.
Утім, зі слів представників виробника, це «справедлива вартість інноваційного препарату для терапії рідкісного захворювання». «Ці ліки були революційними для пацієнтів. Вони змінили їх життя. Вони змінили перебіг захворювання», — заявив журналістам Financial Times Джефрі Лейден, виконавчий директор компанії Vertex Pharmaceuticals.
Навряд чи найближчим часом можна очікувати на зниження їх вартості, зокрема тому, що на горизонті не видно достойних конкурентів Vertex. Найвірогідніший кандидат від суперників — «експериментальний триплет», розробка біотехнологічної групи Galapagos та компанії ліги Big Pharma AbbVie, над якою почали працювати у 2013-му. Проте аналітики вважають, що цей тандем значно поступається Vertex Pharmaceuticals.
Підготувала Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
