Вивчаючи епідемії, особливо ретельно розглядають інкубаційний період, а от на пов’язаний із ним фактор часу уваги майже не звертають. Йдеться про період генерації інфекції, іноді цей термін застосовують як синонімом періоду інкубації, вказуючи на відрізок часу від моменту зараження до появи перших симптомів. Тим не менше, медики давно прагнуть зрозуміти, чому так багато хвороб, зокрема тиф, кір, поліомієліт, малярія або навіть неінфекційні захворювання (рак), розвиваються, тобто проявляються симптоматично, у деяких людей набагато пізніше, ніж в інших.
Логонормальне явище
Насправді вже більше, ніж півстоліття, відомо, що інкубаційний період у багатьох захворювань перебігає за певною математичною «логікою» — логонормальним розподілом. Саме ним пояснюється швидка маніфестація симптомів у більшості хворих і пізніша (а іноді й набагато) — у інших пацієнтів (за умови одного й того самого спалаху). Ця закономірність відома як закон, або модель Сартвела, — свою назву вона отримала на честь Філіпа Е. Сартвела, епідеміолога, який вивчав подібний феномен ще в 50-х роках ХХ століття. Збираючи й обробляючи епідеміологічні дані, Сартвел встановив: розподіл часу інкубації в більшості випадків близький до логонормального. Це означає, що нормально (рівномірно) розподіляються логарифми інкубаційних періодів, а не вони самі. Така закономірність узгоджується з випадковою динамікою процесу інкубації, оскільки патоген або мутаген конкурують з клітинами організму хазяїна.
Значення логарифмічно нормальної випадкової величини формуються під впливом дуже великої кількості взаємно незалежних факторів, причому вплив кожного окремого фактора «рівномірно незначний» і «рівномірно ймовірний».
Подібну закономірність Сартвел довів і стосовно неопластичних процесів визначеного ґенезу. Загалом це була дуже копітка й досить невдячна робота, адже дала змогу лише частково відповісти на питання щодо загадкового характеру прихованого періоду хвороб. Але модель Сартвела виявилася першою й до 2018 року останньою моделлю, котра не тільки враховувала час генерації інфекції, а й концентрувалася саме на цьому параметрі.
Більше хаосу
Варто зазначити, що крім епідеміологів й інфекціоністів питанням розподілу інкубаційного періоду займалися математики зі Сполучених Штатів, які нещодавно у виданні eLife опублікували статтю під назвою «Еволюційна динаміка інкубаційних періодів». Американські вчені запропонували власне пояснення цього феномена, котре вони сформулювали, застосувавши математичне моделювання з використанням двох класичних проблем теорії ймовірності: «збирача купонів» і «випадкового блукання».
Працюючи з простою математичною моделлю, у якій ключову роль відіграє випадок, вони підрахували, скільки часу потрібно бактеріальній інфекції або раковій клітині, аби захопити мережу здорових клітин. Ці автори пропонують дещо інше пояснення «перекошеного» розподілу інкубаційних періодів у різних пацієнтів в межах одного спалаху. Їх модель спирається на стохастичну динаміку процесу інкубації, де збудник вривається, розмножується та конкурує з подібними до нього клітинами хазяїна у структурованій топології мережі. Вказана теорія передбачає, що за широкого діапазону обставин періоди інкубації повинні слідувати правомірному розподілу, який нагадує логонормальний, але насправді є одним з універсальних розподілів екстремальних значень. Іншими словами, випадковість відіграє більшу роль у генерації інфекції, ніж вважав Сартвел.
Утім, з медичної точки зору американські математики тільки додали загадковості й без того химерній закономірності. Її, як і багато подібних абстрактних математичних моделей, дуже важко узагальнити, поєднати з практикою, принаймні зараз. Тому поки що медики та біологи просто звикли вважати загадкове «мерехтіння» інкубаційного процесу незаперечним фактом. І досить захоплюючим! А досліджувати його почали з… однієї церковної вечері.
Загадкова вечеря
Наприкінці березня 1914 року в місті Ханфорд, штат Каліфорнія, стався серйозний спалах черевного тифу: епідемія вразила майже сотню мешканців. Як встановили лікарі, усі хворі мали відношення до однієї події — урочистої церковної вечері, котра відбулася 17 березня.
У самій трапезі взяли участь 150 осіб, й у 85 з них (57%) згодом розвинувся черевний тиф. Проте інфекцію підхопили не тільки присутні на вечері, а й члени їх сімей, яким принесли додому «гостинці». Меню було багатим: курячий пиріг, картопляне пюре, спагеті, запечена квасоля, картопляний салат із цибулею та яйцями, хліб і вершкове масло, оливки, кілька видів сирів, чай і кава, на десерт — морозиво й тістечка. Більша частина їжі була приготована в різних будинках міста. Масло, хліб і картоплю придбали в магазинах, інші клієнти яких залишилися здоровими. Але фахівці досить швидко виявили джерело інфекції: це була жінка, котра готувала їжу у церкві й обслуговувала там столи, — сама вона навіть не підозрювала, що хвора. Під час розслідування епідеміологи звернули увагу на одну дивну обставину: жінка займалася випічкою й інкубувала продукти сальмонелами замість стерилізувати їх високою температурою, як це мало б бути.
Але найбільше фахівців зацікавили нерівномірні інкубаційні періоди (3 дні — найкоротший, 8 — найдовший) і власне крива епідемії. Їх рапорти, як вважається, започаткували напрямок статистичної епідеміології, і сталося це задовго до буму цифрових технологій та «моди» на теорію ймовірності.
Олдскульні методи
На той час згідно із загальноприйнятою тактикою розслідування типових епідемій потрібно було встановити день маніфестації симптомів хвороби та відрахувати від того моменту близько 14 діб — це давало ймовірну дату інфікування. Однак розслідування в каліфорнійському містечку зламало цей примітивний шаблон, оскільки епідеміологи зафіксували значне «хронологічне розмаїття» при тому, що достовірно встановили джерело інфекції й дату її поширення.
20 березня було зафіксовано перший випадок інфекції. Протягом наступних трьох днів щоденна кількість нових хворих швидко збільшилася до 19. Після цього темпи епідемії стрімголов впали, й останній випадок було зареєстровано 16 квітня. Епідеміологи, яких направили у Ханфорд, розслідуючи інцидент, ретельно документували всі дані, не беручи до уваги випадки інших інфекцій, що фіксувалися на той час у місті. Власне, статистика по епідемії черевного тифу мала такий вигляд:
- підтверджений черевний тиф (повна реакція Відаля) — 45 осіб;
- черевний тиф із характерними симптомами (але реакція Відаля часткова) — 23;
- черевний тиф із характерною симптоматикою (реакція Відаля негативна) — 7;
- непідтверджені випадки тифу (типові симптоми хвороби, але реакція Відаля не проводилася) — 9;
- сумнівні випадки тифу (відсутня реакція Відаля, невиражені симптоми) — 9.
У трьох випадках тяжкий перебіг хвороби спричинив смерть пацієнтів. Низька смертність (3,2%) частково обумовлена переважанням легких і амбулаторних випадків. Вік пацієнтів коливався від 3 до 65 років, хоча тяжкий перебіг черевного тифу було зафіксовано й у 16-місячного малюка.
Отже, перший випадок хвороби трапився через три дні після вечері, а на 6-й день припала найбільша кількість маніфестацій симптомів. Понад половину (49) із 93 випадків проявилися до вечора 7-го дня; більше двох третин (64) — до 10-го. Останній випадок зареєстровано на 29-й день.
Загалом ця епідемія (і швидке реагування влади) надала широкі можливості фахівцям для досліджень й аналізу тривалості інкубаційного періоду, і дані, котрі було зібрано у Ханфорді, ще довго переходили із підручника в підручник й згадуються до сьогодні.
Підготувала Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
