Історія застосування антисекреторних засобів для лікування та контролю шлункового кислотоутворення налічує не одне століття. Уперше інгібітор протонної помпи (ІПП) було синтезовано в 1979 році. Нині препарати цієї групи посідають центральне місце серед противиразкових лікарських засобів. Але незважаючи на своє довге медичне життя, інгібітори протонної помпи досі залишаються знайомими незнайомцями.
Інгібітори протонної помпи , як правило, характеризують доброю переносимістю, а настання несприятливих подій у разі їх застосування порівнюють із такими плацебо в рандомізованих дослідженнях.
Інгібітори протонної помпи: основні групи
Є дві групи інгібіторів протонної помпи :
- на основі рацематів: омепразол (вийшов на ринок в 1988 році), лансопразол (в 1991 році), пантопразол (в 1994 році), рабепразол (в 1998 році), тенатопразол (проходить клінічні випробування), ілапразол (тривають клінічні випробування);
- на основі енантіомерів: езомепразол (S-омепразол; вийшов на ринок у 2001 році), декслансопразол (R-лансопразол; 2009 рік), S-рабепразол (проходить клінічні випробування), S-тенатопразол (тривають клінічні випробування).
Фармакодинаміка інгібіторів протонної помпи
Усі поєднання ІПП швидко активуються у сильно кислому середовищі (рН менше 3,0). Препарати знижують базальну і стимульовану шлункову секрецію незалежно від природи подразника. Їх клінічна ефективність найвища серед противиразкових засобів. Усі ІПП зазнають біотрансформації в печінці, що підвищує їх гідрофільність і сприяє повнішому виведенню з організму. Окислювальний метаболізм ІПП відбувається за участю субстрат-специфічних ізоферментів 2-ї і 3-ї родини Р450. У процесі метаболізму за участю ізоформи CYP2C19 утворюються гідроксиметильовані та деметильовані метаболіти, а через окислення CYP3A4 — сульфон.
Максимальну афінність до CYP2C19 мають омепразол (тестовий субстрат) і езомепразол, що пояснює їх високий потенціал дії. За одночасного застосування омепразолу та езомепразолу з препаратами, у метаболізмі яких бере участь ізофермент CYP2C19 (циталопрамом, іміпраміном, кломіпраміном, фенітоїном), може збільшитися концентрація цих ліків у плазмі крові та відповідно знадобиться зменшення їх дози.
Рабепразол характеризується переважно неензиматичним нецитохромовим метаболізмом. Основним метаболітом рабепразолу є тіоефір. Близько 90% рабепразолу виводиться із сечею переважно у вигляді двох метаболітів: кон’югатів меркаптурової і карбонової кислот. Решта рабепразолу виводиться із випорожненнями. Сумарне виведення препарату з організму становить 99,8%.
Незважаючи на те що ІПП належать до проліків і завдяки взаємодії тільки із протонними помпами шлунка є відносно безпечними (відпускаються без рецепта лікаря), з’являються дані про можливі несприятливі наслідки їх тривалого застосування. Проведено безліч рандомізованих контрольованих досліджень і метааналізів з метою вивчення ефектів тривалого прийому антисекреторних препаратів.
Ефекти інгібіторів протонної помпи
Під час клінічних досліджень зафіксовані неспецифічні небажані ефекти, слабко або помірно виражені, скороминущого характеру. Найчастіше (за різними даними, в 1 пацієнта зі 100 або в 1 із 10) виникали скарги на головний біль, біль у животі, закреп, діарею, метеоризм і нудоту.
У літературі широко обговорювалися класспецифічні побічні ефекти ІПП: зниження рН-залежної абсорбції кальцію, магнію, заліза і вітаміну В12. Значно рідше ІПП призводять до розвитку клостридіальної кишкової інфекції, деяких захворювань нирок, деменції. Реєструють також випадки непереносимості ІПП, що вимагає відміни препарату. Лікар повинен раціонально комбінувати лікарські засоби відповідно до їх фармакологічних особливостей і характеру захворювання.
Найсуперечливішими є дані про вплив ІПП на серцево-судинні захворювання з ризиком несприятливого результату. В основному це пов’язано з особливостями міжлікарських взаємодій. Кардіологи рекомендують використовувати ІПП на тлі подвійної (ацетилсаліцилова кислота + інгібітор P2Y12 рецептора) і потрійної (ацетилсаліцилова кислота + інгібітор P2Y12 рецептора + антикоагулянт) антитромботичної терапії у пацієнтів з високим ризиком шлунково-кишкової кровотечі. Однак, як було показано, деякі ІПП можуть призводити до зниження антитромботичного ефекту клопідогрелю за одночасного їх застосування, унаслідок чого підвищується ризик серцево-судинних ускладнень.
В опублікованому у 2016 році метааналізі, присвяченому взаємодії ІПП і клопідогрелю, автори провели системний пошук у базах даних MEDLINE, EMBASE і Кокранівської бібліотеки досліджень, у яких реєструвалася б частота виникнення тяжких небажаних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, що одночасно приймали клопідогрель і ІПП у період до лютого 2015 року.
Усього в аналіз включено результати 21 дослідження: омепразол вивчався у 7, лансопразол — у 4, езомепразол — у 2, пантопразол — у 6, рабепразол — у 3. Загальна кількість пацієнтів — 97 696, з них 60 326 становили групу монотерапії клопідогрелем, 37 310 — групу комбінованої терапії клопідогрелем і ІПП.
Оцінку ризику виникнення тяжких небажаних серцево-судинних явищ проведено у пацієнтів, що вживали і не вживали ІПП. Основну увагу автори приділили впливу ІПП на ефективність клопідогрелю у хворих із варіантами алелів CYP2C19 і без таких (визначається тип метаболізаторів — у швидких метаболізаторів ризики ускладнень при комбінованій терапії з клопідогрелем зростають).
У семи дослідженнях із включенням омепразолу продемонстровано значно вищий ризик тяжких небажаних серцево-судинних явищ. У двох із чотирьох досліджень лансопразолу встановлено виражену взаємодію лансопразолу і клопідогрелю (у середньому в дослідженнях із включенням лансопразолу продемонстровано значне збільшення загального ризику розвитку серцево-судинних ускладнень). У двох дослідженнях езомепразолу зафіксовано підвищення ризику тяжких небажаних серцево-судинних явищ без вираженої неоднорідності. Крім того, у шести дослідженнях застосування пантопразолу зареєстровано значне збільшення ризику подібних ускладнень, хоча цінність отриманого результату обмежена, зважаючи на значну неоднорідність досліджень. Аналіз трьох досліджень використання рабепразолу показав, що підвищення ризику було незначним за відсутності істотної неоднорідності.
Таким чином, рабепразол порівняно з іншими ІПП з меншою ймовірністю призводить до збільшення ризику тяжких небажаних серцево-судинних ускладнень при комбінованій терапії з клопідогрелем, завдяки чому його можна рекомендувати як препарат вибору для такої комбінованої терапії.
Ще в низці досліджень та оглядів, що не ввійшли до розглянутого метааналізу, були отримані дані про мінімальні ризики серцево-судинних ускладнень у разі комбінованої терапії рабепразолом і клопідогрелем.
Останніми роками збільшується кількість повідомлень про зв’язок ІПП з підвищеним ризиком розвитку ішемічного інсульту.
Так, у дослідницькій роботі, спонсорованій Датським кардіологічним фондом, використовували датські національні регістри, за допомогою яких ідентифікували всіх жителів країни віком понад 30 років, котрим у період з 1997 по 2012 рік було виконано планову гастроскопію. Пацієнтів із серцево-судинними захворюванями виключали з регістрів. Ця база даних була пов’язана з Датським регістром лікарських препаратів, що дало змогу ідентифікувати хворих, які вживали різні препарати, у тому числі й ІПП та H2-блокатори.
У цілому в дослідження були включені 244 679 осіб (середній вік — 57 років). Приблизно 44% із них отримували ІПП за призначенням лікаря. Протягом періоду спостереження зафіксовано 9489 (3,9%) випадків першого в житті інсульту. Результати дослідження показали, що без урахування поправок захворюваність на інсульт на 10 тис. людино-років становила 88,9 на тлі застосування ІПП і 55,7 — без використання ІПП.
Після корекції за віком, статтю, наявністю фібриляції передсердь, артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, серцевої недостатності, виразкової хвороби, злоякісних новоутворень, хронічної хвороби нирок і застосування нестероїдних протизапальних препаратів виявилося, що тривале вживання ІПП асоціювалося зі збільшенням ризику інсульту на 20%, чому відповідало відношення частоти захворюваності. Причому ризик зростав тільки в разі використання вищих доз ІПП (до 94% при прийомі пантопразолу у максимальній дозі) і залишався практично незмінним за умови застосування інгібіторів протонної помпи в мінімальних дозах.
Відсутність підвищеного ризику на тлі вживання H2-блокаторів також підтверджує той факт, що виявлені під час прийому ІПП серцево-судинні ризики не можуть бути лише наслідком їх призначення пацієнтам з високим ризиком інсульту. Якби це було так, то ризик, швидше за все, виявився б підвищеним і на тлі прийому H2-блокаторів.
Цікаве ретроспективне загальнонаціональне дослідження міститься в базі даних Тайванського агентства національного медичного страхування (за участю осіб віком понад 20 років). Його результати опубліковані в Американському гастроентерологічному журналі.
Протягом 10 років проведення дослідження проаналізовано 198 148 курсів лікування ІПП і стільки ж контрольних періодів без застосування препаратів цієї групи. Ризик ішемічного інсульту підвищувався у пацієнтів, які отримували омепразол, пантопразол, лансопразол, езомепразол. В абсолютних числах це еквівалентно 379 додатковим госпіталізаціям у зв’язку з ішемічним інсультом на один мільйон курсів терапії ІПП.
Використання інгібіторів протонної помпи
Автори дійшли висновку, що використання ІПП у загальній популяції пов’язане з підвищеним ризиком ішемічного інсульту, при цьому він не залежить від антитромботичної терапії. Однак цей ризик, насправді, несуттєвий порівняно з позитивними ефектами ІПП, що усувають небезпеку виникнення розладів травного тракту.
Підготувала Тетяна ПРИХОДЬКО, «ВЗ», за даними rmj.ru
