Підходи до інформування та оцінки побічних реакцій та/або відсутності ефективності лікарських засобів — ці важливі аспекти роз’яснюють сьогодні спеціалісти Департаменту післяреєстраційного нагляду Державного експертного центру МОЗ України.
В Україні, як і в усіх країнах світу, перш ніж потрапити на полиці аптек, лікарський засіб (ЛЗ) вивчається у доклінічних та клінічних дослідженнях. Результати цих досліджень показують, наскільки ефективний ЛЗ для лікування захворювання і яку потенційну шкоду він може заподіяти. Проте моніторинг безпеки застосування ЛЗ не закінчується на цій стадії. Після реєстрації ЛЗ, спостереження за пацієнтами, подальший збір даних із безпеки та ретельна оцінка ризиків і користі від застосування ЛЗ проводяться протягом усього їх подальшого життєвого циклу.
В контексті ЛЗ під ризиками слід розуміти виникнення побічних реакцій та відсутність ефективності ЛЗ. Побічна реакція (ПР) — будь-яка небажана негативна реакція, яка виникає під час застосуванні ЛЗ. Відсутність ефективності (ВЕ) ЛЗ означає відсутність сприятливої лікувальної, профілактичної, діагностичної дії ЛЗ на перебіг і тривалість захворювання чи корекцію фізіологічних функцій організму людини відповідно до показань, зазначених в інструкції для медичного застосування.
Передбачені та непередбачені, серйозні та несерйозні побічні реакції
Хибною є точка зору, що невідповідна якість лікарських засобів є основною причиною виникнення несприятливих наслідків лікування. У більшості випадків усе залежить від механізму дії та фармакологічних властивостей діючої речовини чи допоміжних речовин препарату, а також від особливостей відповіді організму на введення ЛЗ. Тому будь-які ЛЗ разом з бажаним лікувальним ефектом містять у собі потенційну загрозу розвитку ПР, однак це не означає, що ПР повинні статися у кожного, хто їх використовує. Які саме ПР можуть виникнути під час використання ЛЗ, зазначено в інструкціях для їх медичного застосування (далі — інструкція).
У разі, якщо у пацієнта сталася ПР, прояви якої зазначено в інструкції, — її слід розцінювати як передбачену, якщо ж не зазначено — як непередбачену. Слід зауважити, що прояви побічних реакцій можуть бути представлені в інструкції у вигляді симптомів або синдромів. У разі, якщо симптом не зазначено в інструкції, однак вказується про ймовірність виникнення синдрому, а ПР проявилася саме певним симптомом цього синдрому, то її слід вважати передбаченою ПР. Лише у разі, коли прояви ПР не зазначені в інструкції (за будь-яким рівнем узагальнення), її слід розцінювати, як непередбачену. На жаль, розвиток передбачених ПР може мати летальні наслідки.
Ступінь шкоди для здоров’я та життя пацієнта дозволяє поділити усі ПР на серйозні та несерйозні.
Серйозними вважаються ті ПР, що спричинюють:
- смерть пацієнта;
- госпіталізацію чи подовжують її терміни;
- непрацездатність;
- виникнення новоутворень;
- аномалії розвитку плода;
- являють загрозу життю пацієнта.
У разі, якщо ПР не спричинила наслідки, властиві серйозним ПР, її ідентифікують, як несерйозну.
Карта-повідомлення: що це таке і як правильно її заповнити
Моніторинг ЛЗ після його реєстрації називається післяреєстраційним наглядом, або фармаконаглядом. Ефективність та результативність післяреєстраційного нагляду знаходиться в прямій залежності від активної участі у цьому процесі фахівців охорони здоров’я та самих споживачів ЛЗ.
Згідно із чинним законодавством України (наказ МОЗ від 27.12.2006 №898 «Про затвердження Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування» зі змінами, внесеними наказом МОЗ України від 29.12.2011 №1005) лікарі, медсестри, акушери, провізори та фармацевти у випадку виникнення у пацієнтів ПР та/або ВЕ ЛЗ повинні повідомляти про це до Департаменту післяреєстраційного нагляду ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (далі — Департамент Центру) згідно з формою, затвердженою зазначеним наказом МОЗ. Форму карти-повідомлення та вимоги до її заповнення можна знайти на сайті Центру http://www.dec.gov.ua у розділі «Фармаконагляд». На цій сторінці сайту також є можливість заповнити карту повідомлення та надіслати її в інтерактивній формі.
Терміни надання інформації про ПР та/або ВЕ ЛЗ, визначені наказом №898
Карти-повідомлення про несерйозні ПР ЛЗ або ВЕ ЛЗ повинні надаватися протягом 15 діб з моменту, коли стався випадок ПР, а про серйозні ПР та ВЕ ЛЗ — протягом 48 годин.
Про що необхідно повідомляти?
Повідомляти потрібно про:
- передбачені та непередбачені ПР;
- несерйозні та серйозні ПР;
- ПР, що виникли у новонародженого або у плода;
- ПР, що трапилися під час вагітності та лактації;
- ПР, що виникли в результаті самолікування або у зв’язку з призначенням лікаря;
- наслідки взаємодії, передозування, зловживання ЛЗ, формування залежності та про все, що можна оцінити як несприятливий наслідок застосування ЛЗ.
Також необхідно повідомляти про ВЕ ЛЗ. Підхід до інформування про ВЕ ЛЗ повинен бути зваженим та обґрунтованим. У разі якщо ЛЗ був призначений відповідно до показань, зазначених в інструкції, однак при цьому не виникло сприятливої лікувальної, профілактичної, діагностичної дії на перебіг і тривалість захворювання чи на корекцію фізіологічних функцій організму людини, але при цьому існують переконливі дані лабораторних досліджень, а також заміна призначеного ЛЗ на альтернативний призвела до очікуваних результатів, таку ситуацію можна розцінювати яв ВЕ ЛЗ. Однак експерти Департаменту стикаються із ситуаціями, коли лікар вважає, що ЛЗ був неефективним, однак це насправді не відповідає дійсності. Найчастіше лікарі повідомляють про ВЕ антимікробних ЛЗ. При цьому ними не проводяться попередні визначення чутливості збудника до ЛЗ, а тому не виключено, що відсутність чутливості збудника до ЛЗ і є причиною відсутності лікувальної дії препарату. Підтвердженням цьому є заміна антибіотика однієї групи на антибіотик іншої і досягнення терапевтичного ефекту. У такому разі несприятливий наслідок лікування не слід розцінювати як ВЕ ЛЗ. Винятком є ситуації, коли було замінено неефективний препарат на ЛЗ з тією ж самою діючою речовиною та отримано лікувальну дію. Про це потрібно інформувати. Ще одним прикладом помилкового судження лікаря про ВЕ ЛЗ є ситуації, коли відсутність максимальної терапевтичної дії розцінюють як ВЕ ЛЗ. Наприклад, в інструкції зазначено, що максимальний ефект виникає на 4-ту добу застосування препарату. Призначений ЛЗ застосовується 3 доби, його відміняють, призначають препарат з тією ж діючою речовиною і наступного дня отримують максимальний ефект. У цьому разі, ймовірніше за усе, препарат, що використовувався спочатку, також спричинив би максимальний ефект на 4-й день використання, однак він стався від тієї ж діючої речовини іншого ЛЗ, чого власне і треба було сподіватися.
Інколи лікарі покладають марні сподівання на ЛЗ, призначаючи їх пацієнтам із певними захворюваннями. Наприклад, не варто сподіватися на лікувальну дію від монотерапії Корвалолом у пацієнтки 80 років з тяжким перебігом гіпертонічної та ішемічної хвороби серця і вираженим атеросклерозом. У цьому разі відсутність терапевтичного ефекту від застосування препарату не буде оцінена експертом як ВЕ ЛЗ.
Повідомлення про ПР та/або ВЕ ЛЗ слід надавати, навіть, якщо існують сумніви у наявності причинно-наслідкового зв’язку між ПР та/або ВЕ та застосуванням підозрюваного ЛЗ.
До моменту встановлення причинно-наслідкового зв’язку ЛЗ вважається підозрюваним у виникненні ПР. Слід зазначити, що у виникненні ПР може підозрюватися як один, так і декілька ЛЗ. У цьому випадку в карті-повідомленні про ПР слід зазначати усі ЛЗ, що підозрюються у виникненні ПР.
Методика визначення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та ліками
На сьогодні існує декілька методик, що використовуються для визначення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та підозрюваним ЛЗ. Найбільш вживаною у світі та в Україні є якісна методика, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ).
Визначається причинно-наслідковий зв’язок завдяки таким критеріям:
- наявність зв’язку в часі між розвитком ПР та застосуванням підозрюваного ЛЗ;
- неможливість чи можливість пояснення ПР наявністю існуючих захворювань, впливом інших факторів або хімічних сполук;
- регрес проявів ПР після відміни підозрюваного ЛЗ;
- повторне виникнення ПР після повторного застосування ЛЗ.
Згідно з якісною методикою ВООЗ ступінь причетності ЛЗ до виникнення ПР може бути більш або менш вираженим.
Розрізняють такі категорії причинно-наслідкового зв’язку:
- визначений (достовірний);
- ймовірний;
- можливий;
- сумнівний;
- такий, що не підлягає класифікації, тобто зв’язок між ПР та застосуванням підозрюваного ЛЗ — відсутній.
Визначений (Certain) причинно-наслідковий зв’язок між ПР та ЛЗ буде у випадку, якщо клінічні прояви ПР, включаючи зміни лабораторних показників, зв’язані у часі з прийомом ЛЗ, не можуть бути пояснені супутніми захворюваннями, прийомом інших ЛЗ або впливом хімічних речовин, зменшуються або зникають у відповідь на відміну ЛЗ та знову виникають під час повторного призначення ЛЗ. Ключова ознака цього ступеня причетності ЛЗ до виникнення ПР — реакція повторилася після повторного призначення ЛЗ.
Ймовірний (Probable) причинно-наслідковий зв’язок між ПР та ЛЗ буде у випадку, коли клінічні прояви ПР, включаючи зміни лабораторних показників, зв’язані у часі з прийомом ЛЗ, не можуть бути пояснені супутніми захворюваннями, прийомом інших ЛЗ або впливом хімічних речовин, зменшуються або зникають у відповідь на відміну ЛЗ, однак ЛЗ повторно не призначався. Ключова ознака цього ступеня причинно-наслідкового зв’язку — прояви ПР зникли або регресують після відміни ЛЗ.
Можливий (Possible) причинно-наслідковий зв’язок між ПР та ЛЗ буде у випадку, коли клінічні прояви ПР, включаючи зміни лабораторних показників, зв’язані у часі з прийомом ЛЗ, можуть бути пояснені супутніми захворюваннями або прийомом інших ЛЗ чи впливом хімічних речовин, інформація про реакцію на відміну ЛЗ недостатня або неясна. Ключова ознака цього ступеня причинно-наслідкового зв’язку — клінічні прояви ПР можуть бути пояснені не тільки застосуванням підозрюваного ЛЗ, але й іншими причинами.
Сумнівний (Unlikely) причинно-наслідковий зв’язок між ПР та ЛЗ встановлюється, коли немає чіткого зв’язку у часі між ПР та прийомом ЛЗ. Клінічна картина, що виникла, може бути пояснена супутніми захворюваннями, використанням інших ЛЗ або впливом хімічних речовин. Ключова ознака цього ступеня причинно-наслідкового зв’язку — декілька факторів можуть бути причиною виникнення клінічної ситуації.
Відсутність причинного зв’язку (Unrelated) встановлюється, коли клінічні прояви явища, включаючи лабораторні показники, не пов’язані у часі з прийомом ЛЗ, є чіткі докази відсутності причинного зв’язку даної небажаної реакції з прийомом препарату. Ключова ознака: неможливо оцінити ступінь причетності ЛЗ до клінічної картини за наявною інформацією.
Наслідки застосування ЛЗ неможливо передбачити з абсолютною впевненістю. Будь-який ЛЗ разом із бажаним лікувальним ефектом містить у собі потенційну загрозу розвитку несприятливих наслідків.
Шляхи мінімізації ризиків
Ризик заподіяння шкоди здоров’ю пацієнта можна звести до мінімуму, по-перше, шляхом забезпечення доступу на фармацевтичний ринок країни ефективних та безпечних ЛЗ належної якості. По-друге, препарати повинні призначати лікарі відповідно до показань, з урахуванням протипоказань до застосування. По-третє, препарати потрібно відпускати з аптеки відповідно до їх правового статусу: рецептурні — за рецептом, а безрецептурні — без рецепта, за умови здійснення фармопіки. По-четверте, пацієнти мають приймати ЛЗ згідно з рекомендаціями лікаря, у належних дозах, з певною кратністю тощо. Однак навіть за виконання усіх зазначених вище умов неможливо передбачити всі ризики та вплив факторів ризику, що сприяють їх виникненню, під час застосування ЛЗ. Одним із них, наприклад, може бути індивідуальна відповідь кожного окремого організму на застосування ЛЗ. Тому безпечними прийнято вважати препарати з прийнятними ризиками і підтвердженою користю від застосування.
Дані здійснення фармаконагляду в Україні у 2012 році
У 2012 р. до Департаменту Центру від лікарів України надійшло більше 13 000 карт-повідомлень. Із них лише 11 674 було введено в базу даних ПР/ВЕ ЛЗ. Це було зумовлено дублюванням інформації, невідповідною якістю заповнення карт-повідомлень, відсутністю причинно-наслідкового зв’язку між ПР та підозрюваним ЛЗ тощо.
Серед загалу введених у базу карт-повідомлень у 87% містилася інформація про несерйозні ПР, у 13% — про серйозні. Лише у 0,67% повідомлень йшлося про непередбачені ПР, решта повідомлень були про передбачені ПР. Більш ніж у 200 картах-повідомленнях було виявлено лікопов’язані помилки. У 19 повідомленнях лікарі сповіщали про ВЕ ЛЗ, у 12 — про смерть пацієнтів, причину якої вони вбачали у ПР, що розвинулись на тлі застосування ЛЗ.
Про результати аналізу отриманих карт-повідомлень ми повідомлятимемо у наступних випусках газети.
О.В. МАТВЄЄВА, В.П. ЯЙЧЕНЯ, І.О. ЛОГВІНА, ДП «Державний експертний центр МОЗ України»
