Основні зусилля онкологів і дослідників у цій прогресивній галузі спрямовані на знищення вже ідентифікованих первинних пухлин. Проте кілька останніх досягнень американських вчених натякають на те, що нам варто дещо змістити пріоритети та звернути пильнішу увагу на потенційну загрозу метастазів. Адже є перспектива якщо не запобігти їм, то знищити їх.
Новий дизайн
Процес метастазування — окрема велика загадка онкології, хоча перша теорія «насіння та ґрунту», котра порушувала питання поширення раку, була озвучена ще в 1830 році. Проте фундаментальні концепції, що пояснюють цей феномен, не давали однозначних і вичерпних відповідей на важливі питання, які сприяли б ефективній профілактиці вторинних пухлин. Зокрема, не вдавалося остаточно встановити, звідки беруться метастази у випадку, коли первинну пухлину виявляли й успішно лікували ще на ранніх стадіях.
Щоб краще зрозуміти динаміку зростання та поширення пухлин, фахівці з Університету штату Пенсильванія розробили спеціальну математичну модель. Випробовуючи цю модель в дії, автори змогли пояснити результати кількох проведених раніше й дещо парадоксальних спостережень своїх колег, зокрема те, чому клітинні мутації в пухлинах, які виникають рано, частіше стають джерелом метастатичного захворювання.
Цілком можливо, що нова концепція раку, яка дає відповідь принаймні на ці питання, а також кілька останніх досягнень у цій галузі допоможуть ефективніше боротися з онкозахворюваннями вже в найближчому майбутньому.
Концептуально інший підхід
Концепцію конкуренції — виживання найсильніших і найкраще пристосованих — дуже часто використовують у наукових моделях. Але в основному до неї звертаються під час вивчення закономірностей серед макроорганізмів, наприклад, поміж видами тварин, хоча подібний еволюційний тиск можна спостерігати всюди. Навіть у ракової пухлини.
Але тільки сьогодні вчені підійшли до розуміння пухлин не як набору однакових аномальних клітин, а як різноманітної динамічної й автономної популяції клітин. І, подібно до окремих особин у популяціях тварин, злоякісні клітини в межах однієї пухлини конкурують одна з одною: деякі з них процвітають, деякі — потерпають.
Кілька наукових звітів, опублікованих нещодавно в журналі PLоS ONE, доводять, що включення еволюційної й екологічної концепцій до біологічної теорії раку сприятиме розробці ефективніших схем терапії багатьох онкозахворювань, які супроводжуються метастазуванням.
«Навіть передовим науковцям часто здається, що рак — це тяжка унітарна хвороба, котру нам потрібно винищити, як, скажімо, поліомієліт. А це не так. Кожна злоякісна пухлина являє собою мікросоціум різних видів клітин, котрі кардинально відрізняються одна від одної, передусім тим, що роблять абсолютно різні речі», — заявляють у супровідній статті американські вчені, які, можливо, відкрили новий спосіб терапії раку. На їх думку, для розробки принципово нових методів лікування онкологічних захворювань можна багато запозичити з екологічної й еволюційної теорій. «Нерідко на той час, коли лікарі ідентифікують первинну пухлину, десь в організмі пацієнта вже чекає свого часу насіння метастазів. Тому, навіть якщо вдається успішно пролікувати первинну пухлину, метастази можуть протягом кількох років ховатися й дуже добре почуватися, і як наслідок — розвиватися в нові смертельні новоутворення», — так формулюють автори одну з глобальних проблем онкології. Що ж, здається, їм вдалося пролити світло на її природу.
Підготовка потомства
Злоякісні клітини не просто живуть і розмножуються серед нормальних клітин — вони активно змінюють навколишнє середовище задля того, аби зробити його сприятливішим для власного росту. Процес формування мікрооточення пухлини (або пухлинної ніші) — явище досить добре вивчене. Він включає ангіогенез, а також зміну структури і метаболізму прилеглих доброякісних клітин, однак не обмежується сусідніми тканинами. Метастазування запускається, коли злоякісні клітини виділяють фактори, або ефектори, і відправляють їх через кровотік «у подорож» у віддалені місця організму. Така експансія — цілком еволюційно виправданий механізм, який використовує пухлина, щоб підготувати нові простори для свого розвитку. «Це нагадує людей: ми готуємо наших дітей, створюючи для них фонд для придбання житла або навчання у виші тощо. Рак робить те саме: готує віддалене місце, у яке мігруватимуть його «діти», — проводять аналогію пенсильванські дослідники.
Чотири касти
Представляючи первинну пухлину, учені створили її модель, що складається із чотирьох типів злоякісних клітин з різним функціоналом, які за певних умов конкурують між собою. До них належать:
- «укладачі», котрі допомагають оперативно сконструювати мікрооточення пухлини;
- «виробники», які будують віддалені ніші, передметастичні ділянки — для цього вони синтезують різні ефекторні молекули;
- «виконавці», що вирішують обидва ці завдання (але споживають удвічі більше ресурсів);
- «шахраї», які допомагають уникнути імунної відповіді та сприяють створенню «затишного куточка» (і відповідно потребують менше ресурсів).
Налаштувавши in silicio конкурентні взаємодії між цими типами ракових клітин і «прогнавши» їх у симуляції, дослідники помітили кілька закономірностей. Наприклад, коли пухлини були маленькими, «виробники», які відповідали за формування передметастатичних ділянок, мали більше шансів на «перемогу», оскільки конкурентів, здатних обійти їх в еволюційних перегонах, було менше. Але тільки-но пухлини збільшувалися в розмірах, у клітинах, що їх утворюють, виникало безліч мутацій, і, відповідно, збільшувалися популяції конкурентів. При цьому клітини, які будують передметастатичні ділянки, частіше виникають у більших за розміром пухлинах, однак вони рідко вкорінюються в них або, тим більше, домінують там над конкурентними видами. Це пояснює спостереження, згідно з яким деякі пухлини невеликих розмірів часто більш схильні до утворення метастазів.
Вгадати заздалегідь
Отримані результати дають змогу спрогнозувати поведінку раку — наприклад, те, що деякі дрібні пухлини із певним «цитологічним профілем», швидше за все, призведуть до метастазування. Справді, ці висновки підтверджуються останніми спостереженнями, де мутації злоякісних клітин, які виникали на ранніх стадіях захворювання, з більшою ймовірністю запускали метастатичний процес.
Нова концепція — погляд на пухлини як складні екосистеми — суттєво змінює підхід до терапії онкозахворювань, хоча поки що суто гіпотетично. Але поглиблене розуміння цих нових факторів метастазування цілком може сприяти розробці нових методів лікування, спрямованих на блокування процесу поширення раку організмом.
«Звичайно, ми ще не досягли фінальної мети — наша модель пояснює основну ідею лише загалом. Проте подальші кроки в цьому напрямку допоможуть створити новий дизайн терапії пухлин, адже розуміння етапів розвитку новоутворень дасть нам змогу передбачити, яка клітинна лінія домінуватиме в тій чи іншій пухлині. А це вже допоможе діяти на випередження, щоб, наприклад, звести до мінімуму ймовірність розвитку резистентності новоутворення до лікарських засобів. Або, в ідеалі, коли вдасться передбачити, який з еволюційних механізмів спричиняє метастазування, можна його обірвати, перш ніж почнеться цей процес», — перелічують вчені ймовірні варіанти розвитку подій.
Залишилося лише зрозуміти, як «нацькувати» одна на одну конкуруючі клітини (або хоча б маніпулювати взаємодіями їх популяцій з вигодою для пацієнта). Утім, вектор задано: потрібно підшукати оптимальні схеми терапії для контролю над розширеннями клітинних популяцій і спробувати порушити динаміку, що сприяє росту метастатичних пухлин.
Можливо, це завдання їм допоможуть виконати інші фахівці, на щастя, однодумців вистачає. Деякі з них уже навіть підготували зброю й анонсували це в останніх публікаціях.
Deus ex machina
Нещодавно, фактично паралельно, інша команда дослідників розробила кращий прогностичний алгоритм для відстеження метастазів й оцінки ризику їх поширення в прилеглі анатомічні ділянки й утворення солідних пухлин, застосувавши потужність найсучасніших комп’ютерів. Новий обчислювальний метод, за допомогою якого можна спостерігати міграцію злоякісних клітин з однієї частини тіла до іншої, створили вчені з Принстона. Вони представили колегам алгоритм, здатний відстежувати метастази шляхом зіставлення послідовностей ДНК з інформацією про місце розташування клітини в організмі. Інакше кажучи, цей підхід дає змогу фахівцям зробити висновок про процеси метастазування, що вже відбулися в минулому, на підставі актуальних даних про ДНК-послідовності. Вчені назвали свою обчислювальну модель MACHINA (metastatic and clonal history integrative analysis), що перекладається як «інтегративний аналіз метастатичної та клональної історії».
MACHINA дає фахівцям чіткішу картину історій міграції раку, ніж попередні методи, котрі ґрунтуються тільки на аналізі ДНК-послідовностей. Деякі нещодавні дослідження також намагалися визначити характер клітинних міграцій між первинною пухлиною і віддаленими метастазами, використовуючи філогенетичні дерева, побудовані із соматичних мутацій, проте цей підхід може призвести до створення неправильних або оманливих моделей метастазів. (Деякі із вказаних досліджень підтвердили закономірності в міграціях злоякісних клітин та складні взаємодії між первинними пухлинами і метастазами, про які повідомляють вчені з Пенсильванії.) MACHINA ж сприяє точному аналізу схем міграції, й це вже вдалося продемонструвати на моделях раку шкіри, яєчників, молочної та передміхурової залоз у деяких пацієнтів з метастазами.
Уже сьогодні впровадження цього алгоритму відкриває шлях для ширшого вивчення моделей метастазів у великих когортах онкопацієнтів, що згодом дасть змогу виявити ключові мутації, котрі спричиняють поширення різних типів пухлин.
У майбутньому розробники планують удосконалити MACHINA: за їх задумом, алгоритм враховуватиме також епігенетичні трансформації.
Перспективна стоп-молекула
Переважна більшість сучасних методів лікування злоякісних новоутворень спрямована на знищення ракових пухлин. Терапії, яка могла б зупинити рух злоякісних клітин організмом, ще немає. Принаймні, схваленої для застосування у людей. Але крига скресла: дослідження групи вчених із Північно-Західного й Орегонського університетів, опубліковане 22 червня в журналі Nature Communications, стверджує, що міграції злоякісних клітин організмом може успішно перешкоджати новий препарат під експериментальною назвою KBU2046.
Ця команда почала пошуки молекули, що перешкоджає міграції ракових клітин і «не робить більше нічого», ще у 2011 році. Через певний час учені розробили сполуку KBU2046 — селективний інгібітор рухомості клітин. Цей агент впливає на фосфориляцію білків теплового шоку (шаперонів) HSP90β й у такий спосіб інгібує процес метастазування — шляхом гальмування «моторики» злоякісних клітин. Аби зрозуміти, як реалізувати цей тонкий механізм, група хіміків і біологів витратила майже сім років.
Розробники наголошують, що вплив KBU2046 на функцію HSP90β повністю відрізняється від дії класичних інгібіторів HSP90. Останні виявляють цитотоксичність і працюють, безпосередньо зв’язуючись з HSP90 й пригнічуючи його активність, а також впливаючи на функцію великої кількості кіназ та інших клітинних білків. На відміну від класичних інгібіторів, агент KBU2046 не є цитотоксичним, його вплив на фосфорилювання білка високо специфічний і без дії на функцію кіназ.
На сьогодні фективність KBU2046 доведена в 4 різних моделях пухлин: раку молочної залози, передміхурової залози, товстої кишки та легень — in vitro та у випробуваннях на тваринах. Поки сполуку KBU2046 не випробовували на людях — для цього, як завжди, потрібні час і чималі гроші.
Підготувала Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
